Zastosowanie związków srebra w recepturze aptecznej

Związki srebra stosowane są w lecznictwie od kilku tysięcy lat w terapii zakażeń wywołanych przez drobnoustroje. Uznawane były za jeden z ważniejszych środków przeciwbakteryjnych dostępnych przed wprowadzeniem antybiotyków.

Nazwa srebro (łac. argentum, gr. argyros) wywodzi się z indoeuropejskiego arg-u-ro, co znaczy błyszczący metal. Właściwości lecznicze związków srebra znali i wykorzystywali starożytni Grecy i Rzymianie – stosowali je do leczenia otwartych ran, o czym świadczą wzmianki w dziełach Hipokratesa. W XIV w. w czasie epidemii dżumy małe dzieci ssały srebrne łyżeczki, co miało zapobiegać zarażeniu bakterią (Yersinia pestis). Z kolei marynarze wrzucali srebrne monety do beczek z wodą i winem w celu przedłużenia trwałości napojów. Podczas I wojny światowej preparaty srebra były szeroko wykorzystywane w leczeniu miejscowych infekcji bakteryjnych, odparzeń oraz owrzodzeń [1-4]. Z powodzeniem stosuje się je również współcześnie. Związki srebra wykazują aktywność wobec bakterii G+ i G– oraz grzybów. Nie jest znana oporność bakterii na związki srebra, dlatego stanowią alternatywę dla antybiotykoterapii. Mechanizm ich działania wynika ze zdolności do wiązania reaktywnych jonów srebra (Ag+) z białkami mikroorganizmu i w konsekwencji zmian w strukturze ściany komórkowej i otoczki jądrowej. Srebro wykazuje także powinowactwo do kwasów nukleinowych, powodując ich denaturację i blokując replikację. Wyjątkową cechą srebra jest jego działanie oligodynamiczne, tzn. polegające na samodezynfekcji [2,5]. Na rynku farmaceutycznym znajduje się wiele preparatów zawierających związki srebra w postaci maści, kremów, roztworów, nowoczesnych materiałów opatrunkowych (na rany i oparzenia), kropli do oczu i nosa, czy aerozoli do gardła (Tabela 1). Srebro w połączeniu z innymi metalami, np.: cyną, miedzią czy złotem wchodzi w skład wypełnień amalgamatowych używanych w stomatologii [2, 3, 5]. Pomimo komercyjnie dostępnych postaci leku zawierających związki srebra, wciąż wykonywane są one w recepturze aptecznej. Jako surowce farmaceutyczne dostępne są: azotan srebra oraz organiczne związki srebra: białczan srebra i srebro koloidalne.

Organiczne związki srebra

Białczan srebra (argentum proteinicum, protargolum) należy do wykazu B (FP VI). Występuje jako organiczny kompleks srebra z białkiem, ma postać żółtobrunatnych błyszczących łusek lub proszku bez zapachu. Po rozpuszczeniu w wodzie tworzy roztwór koloidalny. Zawartość srebra w protargolu powinna być nie mniejsza niż 7,5 proc. i nie większa niż 8,5 proc. [14]. Protargol charakteryzuje się właściwościami odkażającymi i przeciwzapalnymi, co pozwala na stosowanie go w leczeniu ropnych stanów zapalnych błon śluzowych. Komponenta białkowa działa ściągająco, zmniejszając ilość wydzieliny, np.: w stanach za- palnych zatok przynosowych. Na powierzchni skóry lub chorobowo zmienionych błon śluzowych protargol tworzy film ochronny. Zmniejsza też wrażliwość skóry i zwęża naczynia, co prowadzi do tłumienia reakcji zapalnych. Leki recepturowe z białczanem srebra polecane są w następujących schorzeniach: zapaleniu spojówek, zapaleniu gardła, nieżycie nosa i zatok, zapaleniu ucha środkowego, zapaleniu migdałków, zapaleniu cewki  moczowej i pęcherza. Stosowany jest w postaci kropli do nosa w stężeniu 1 proc., kropli do oczu w stężeniu 0,5-1,5 proc. (przede wszystkim na oddziałach położniczych w celu zapobiegania zapaleniu powiek i zakażeniu gronkowcem  u  noworodków), roztworów do leczenia infekcji urologicznych w postaci irygacji w stężeniu do 2 proc., a także w postaci maści w stężeniu do 10 proc. [5, 14-16].

Kolejnym organicznym związkiem srebra stosowanym w recepturze aptecznej jest kolargol (argentum colloidale, argentum colloidale ad usum externum, collargolum, corgolum, srebro koloidalne), również należący do wykazu B (FP II, FP VIII, FP XI). Preparat farmakopealny stanowi połączenie srebra z białkiem, charakteryzujące się wysoką zawartością srebra (nie mniej niż 70 proc.). Przyjmuje postać płatków o metalicznym połysku lub ciemnoszarego, krystalicznego proszku o fioletowym odcieniu, bez zapachu. Kolargol rozpuszcza się w wodzie z wytworzeniem roztworu koloidalnego [17,18,19]. W lecznictwie stosowany jest jako środek antyseptyczny, głównie w okulistyce (krople do oczu w stężeniu do 5 proc., maści do oczu w stężeniu 1-15 proc.) i dermatologii (roztwór koloidalny w stężeniu 1 proc.) w leczeniu ran i owrzodzeń w przebiegu stopy cukrzycowej, otwierających się żylaków podudzi, a także w zakażeniach gronkowcami (1-2 razy na dobę stosuje się w postaci przymoczek nasączonych roztworem). Zaletą substancji są właściwości regenerujące – wspomaga powstawanie nowej tkanki nabłonkowej, dzięki czemu ułatwia proces regeneracji uszkodzonych tkanek [2, 5, 15, 16, 20].

Nieorganiczne związki srebra

Azotan srebra (Argenti nitras, lapis) należy do wykazu A (FP XI). Jest nieorganicznym połączeniem srebra z kwasem azotowym. Azotan srebra ma postać przezroczystych kryształów lub białego proszku. Pod wpływem światła lub w zetknięciu ze związkami organicznymi zmienia kolor na ciemnoszary. Bardzo dobrze rozpuszcza się w wodzie [19]. W kontakcie ze skórą wykazuje działanie żrące, pozostawiając trudne do zmycia, czarne plamy, co stało się przyczyną nadania mu nazwy „kamień piekielny”. Azotan srebra posiada właściwości bakteriobójcze, ściągające oraz przyżegające. W postaci 1 proc. roztworu stosowany jest jako środek antyseptyczny, na przykład podczas rutynowego zabiegu Credégo wykonywanego w profilaktyce rzeżączkowego zapalenia spojówek u noworodków oraz zapobieganiu zakażeniu przez Chlamydia spp. i Staphylococcus spp., natomiast w stężeniu 0,25 proc. do płukania worka spojówkowego. W stężeniu 1-2 proc. wykorzystywany jest w stomatologii do pędzlowania jamy ustnej w przebiegu owrzodzeń i zmian zapalnych, do usuwania nadżerek w stężeniu na- wet do 50 proc. oraz do impregnacji zębów mlecznych narażonych na zmiany próchnicze (lapisowanie) w postaci roztworu o stężeniu 10-20 proc.. Lapis znalazł zastosowanie również w dermatologii do przypalania chorobowo zmienionej tkanki lub ziarninującej rany, aby skoagulować krwawiące naczynia krwionośne lub zniszczyć zbędne brodawki, nadżerki czy narośle (kauteryzacja) [2,3,15,16]. Preparatem dostępnym bez recepty w postaci sztyftu (stosowanego pomocniczo w leczeniu kurzajek i brodawek) jest „Lapis, diabelski kamyk” (Salus International Sp. z o.o.) zawierający 97 proc. azotanu srebra i 3 proc. azotanu potasu [21]. Azotan srebra jest także składnikiem popularnego

leku aptecznego Unguentum Argentii nitratis compositum (Unguentum Nigrum, Unguentum Bilrothi, Unguentum Argentii nitratis compositum, Billroth Unguentum, Unguentum Mikulitz, Maść Mikulicza). Maść ta jest preparatem złożonym (Tabela 2) wprowadzonym do lecznictwa przez wrocławskiego chirurga Jana Mikulicza-Radeckiego. Połączenie azotanu srebra oraz balsamu peruwiańskiego wykazuje działanie przeciwbakteryjne, przeciwpasożytnicze oraz pobudzające ziarninowanie ran. Maść Mikulicza stosowana jest w chirurgii i dermatologii w leczeniu trudno gojących się urazów i owrzodzeń oraz w leczeniu opornego trądziku z nasilonym zakażeniem bakteryjnym. Maść jest używana jest również bardzo często w weterynarii [3,15,16].

Należy mieć na uwadze, że związki srebra mogą tworzyć niezgodności recepturowe. Na skutek nieprawidłowego połączenia składników dochodzi do reakcji wysolenia. Koloidowe preparaty srebra (protargol i kolargol), ze względu na zawartość koloidu ochronnego pochodzącego z częściowej hydrolizy białka, ulegają wysoleniu w połączeniu z siarczanem cynku, chlorkiem sodu, kwasem bornym, kwasem solnym i roztworami alkaloidów (np. chlorowodorkiem efedryny). W obecności elektrolitów roztwory te ulegają stopniowej koagulacji, co skutkuje wytrąceniem się osadu. Niestety zmiany te zachodzą w czasie i mogą zostać zauważone dopiero podczas użytkowania leku przez pacjenta. Niezgodność eliminuje się poprzez sporządzenie dwóch osobnych roztworów i zastosowanie następujących środków izotonizujących: w kroplach do oczu – 1,6 proc. roztworu azotanu potasu, a w kroplach do nosa – 5 proc. roztworu glukozy [15,16,22,23]. Przykładem tego typu niezgodności jest lek recepturowy stosowany w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok, o następującym składzie:

Rp.1% Sol. Ephedryni h/ch
1% Sol. Protargoli aa ad 20,0
M.f. krople do nosa

Pod wpływem chlorowodorku efedryny, białczan srebra ulega wysoleniu i wytrąceniu w postaci osadu – chlorku srebra. Należy wykonać dwa osobne roztwory. Protargol należy rozpuścić w 5 proc. roztworze glukozy. Chlorowodorek efedryny należy rozpuścić w wodzie z dodatkiem 0,9 proc. NaCl w celu doprowadzenia do izotonii. Wydać 2 opakowania po 10 ml (stosowanie efedryny nie powinno trwać dłużej niż 7 dni; o dokonanych zmianach należy poinformować pacjenta). Azotan srebra jest natomiast niezgodny z chlorkami, bromkami, jodkami, mleczanem etakrydyny, formaldehydem, rozpuszczalnymi węglanami, płynem Burowa, ichtiolem, glicerolem oraz nadmanganianem potasu. Jednoczesne połączenie prowadzi do wystąpienia reakcji redukcji, co skutkuje wytrąceniem metalicznego srebra w postaci osadu [15,16,23].

Literatura:

1. Alexander J.W., History of medicinal use of silver. Surgical Infections, 10: 289-292, 2009.
2. Lansdown A.B.G. Silver in healthcare: its antimicrobial efficacy and safety in use. Royal Society of Chemistry; 1 edition, 2010.
3. Żelazowska R., Pasternak K., Metale szlachetne: srebro (Ag), złoto (Au), platyna (Pt) w biologii i medycynie. Bromat. Chem. Toksykol. 2: 205220, 2007.
4. Betts J. Gonorrhoea and antibiotics — past, present and future. Pharm. J. 299: 7905, 2017.
5. Hecel A., Kolkowska P., Krzywoszyńska K., Szebesczyk A., Rowińska-Żyrek M., Kozłowski H. , Ag+ Complexes as potential therapeutic agents in medicine and pharmacy. Curr. Med. Chem. 26: 624-647, 2019.
6. Argentin-T. https://solinea.pl/leaflet/ce6012db8f3247098c7f1c-ca63b2405fb4ab3b52.pdf
7. Otoargent. https://solinea.pl/leaflet/bd8c775c2176ed093ede-179d3036e91dc096c8a4.pdf
8. Rhinoargent. https://solinea.pl/leaflet/4245591c36f299f44b9f-88251fa2d4160ae77bd5.pdf
9. Argotiab. http://argotiab.pl/krem/
10. Vitagyn C. https://miralex.pl/produkt/vitagyn-c-krem/
11. Argosulfan. http://chpl.com.pl/data_files/2012-12-21_ArgosulfanCreamSPC.pdf
12. Belcura. http://www.belcura.info/
13. Kotz P., Fisher J., McCluskey P., Hartwell S.D., Dharma H. Use of a new silver barrier dressing, ALLEVYN AG in exuding chronic wounds. Int. Wound J. 6: 186-194, 2009.
14. Farmakopea Polska VI. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa 2002.
15. Chmielak W., Ściąga z receptury, wyd. 1, ITEM Publishing, Szczecin 2014.
16. Jachowicz R. (red.)., Receptura apteczna. Podręcznik dla studentów farmacji. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2015.
17. Farmakopea Polska II. Towarzystwo Przyjaciół Wydziałów i Oddziałów Farmaceutycznych przy Uniwersytetach w Polsce, Warszawa 1937.
18. Farmakopea Polska VIII. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa 2008.
19. Farmakopea Polska XI. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa 2017.
20. Jabłońska S., Chorzelski T., Choroby skóry, wyd. 5. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001.
21. Lapis, diabelski kamień. http://www.stopkurzajkom.pl/g/LAPISinstrukcja.pdf
22. Kasperek R., Trudności i niezgodności recepturowe. Aptekarz Polski, Pismo Naczelnej Izby Aptekarskiej, 1,2016.
23. Gajewska M., Sznitowska M. (red.)., Podstawy receptury aptecznej. Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji. Fundacja Pro Pharmacia Futura, Warszawa 2019 Pharmacia Futura, Warszawa 2019.

Tekst opublikowany w numerze 3/2019 czasopisma Recepta