Leki recepturowe z cytrynianem sildenafilu

Sildenafil to selektywny inhibitor enzymu fosfodiesterazy typu 5, odpowiedzialny za rozpad cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) m.in. w naczyniach krwionośnych ciał jamistych lub mięśniach gładkich narządów wewnętrznych. Zahamowanie enzymu przyczynia się do wzrostu stężenia cGMP w komórkach mięśni i w efekcie prowadzi do ich rozkurczu.

Sildenafil to selektywny inhibitor enzymu fosfodiesterazy typu 5, odpowiedzialny za rozpad cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) m.in. w naczyniach krwionośnych ciał jamistych lub mięśniach gładkich narządów wewnętrznych. Zahamowanie enzymu przyczynia się do wzrostu stężenia cGMP w komórkach mięśni i w efekcie prowadzi do ich rozkurczu. Pomimo że początkowo badany był pod kątem zastosowania w dusznicy bolesnej, pierwszy preparat sildenafilu zatwierdzono w objawowym leczeniu zaburzeń erekcji [1-2]. W krótkim czasie po wprowadzeniu leku na rynek farmaceutyczny zarejestrowane wskazania objęły także terapię nadciśnienia płucnego u dorosłych i dzieci. W chwili obecnej preparaty sildenafilu stosowane są off-label m.in. w zabiegach zapłodnienia pozaustrojowego, mukowiscydozie czy miejscowym leczeniu objawów zespołu Raynauda [3-4]. Podejmowane są również badania pod kątem jego zastosowania w terapii skojarzonej u pacjentów onkologicznych jako substancji nasilającej aktywność leków cytostatycznych [5]. W niniejszym artykule opisano możliwości wykorzystania cytrynianu sildenafilu w lekach recepturowych.

Sildenafil pro receptura

Na rynku farmaceutycznym znajduje się wiele preparatów (od niedawna zarejestrowanych również jako leki OTC) zawierających sildenafil w postaci tabletek (powlekanych, do rozgryzania i żucia, ulegających rozpadowi w jamie ustnej) oraz w postaci proszku do sporządzania zawiesiny [6]. Od pewnego czasu substancja dostępna jest również jako surowiec do receptury [7]. Eliminuje to konieczność stosowania preparatów gotowych zawierających sildenafil podczas wykonywania leku w aptece oraz stwarza możliwości sporządzania różnorodnych form farmaceutycznych. Sildenafil występuje w postaci soli cytrynianowej. Przyjmuje postać białego, krystalicznego proszku, trudno rozpuszczalnego w wodzie i etanolu [8]. Może być stosowany zarówno doustnie, jak i miejscowo-dopochwowo czy na skórę. W praktyce recepturowej wykorzystywany jest przede wszystkim do sporządzania proszków i globulek.

Proszki recepturowe z cytrynianem sildenafilu

Proszki z cytrynianem sildenafilu stosowane są zazwyczaj w przetrwałym nadciśnieniu płucnym (Persistent  Pulmonary  Hypertension of the Newborn, PPHN) u noworodków i wcześniaków. Choroba, będąca powikłaniem schorzeń układu oddechowego, sercowo-naczyniowego, wad wrodzonych czy zakażeń wewnątrzmacicznych, ma charakter przewlekły i nieuleczalny. Przyczyną PPHN jest niedorozwój naczyń

płucnych, ich nieprawidłowa budowa lub nadwrażliwość naczyń na czynniki zewnętrzne prowadząca do odruchowego skurczu. Często pierwszym objawem choroby jest brak właściwego przyrostu masy ciała, postępująca duszność oraz męczliwość [9].

Zastosowanie sildenafilu przyczynia się do zmniejszenia  oporu  naczyń płucnych, zwiększa stopień wysycenia krwi tlenem i w efekcie poprawia wydolność wysiłkową i hemodynamikę płuc. Lek może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Dawki zwykle stosowane wynoszą ok. 250-500 mikrogramów  na  kilogram  masy ciała i podawane są co 4–8 godzin [2]. Zgodnie z zaleceniami FP XI dawka maksymalna  jednorazowa  i  dobowa  wynoszą  odpowiednio 20 i 60 mg [8]. W tabeli 1 przedstawiono przykładowe składy leków recepturowych z cytrynianem sildenafilu przeznaczone do leczenia niemowląt i dzieci. Pojawienie się cytrynianu sildenafilu in substantia eliminuje konieczność stosowania leków gotowych i ułatwia sporządzanie postaci leku. Warto podkreślić, że dostępne na rynku preparaty zawierają sildenafil w postaci cytrynianu,  natomiast  dawki  terapeutyczne  określane są w  przeliczeniu  na  czystą  substancję  (np. 1 tabletka zawiera 25 mg sildenafilu w postaci cytrynianiu sildenafilu) [2,6]. Prawidłowe wykonanie leku wymaga  zatem  odpowiednich  przeliczeń  w  oparciu o znajomość mas cząsteczkowych, które pozwolą wyznaczyć ilość cytrynianu sildenafilu konieczną do wykonania preparatu, np.:

Przed przystąpieniem do wykonywania postaci leku należy skontrolować dawki maksymalne w oparciu o znajomość odpowiednich wzorów uwzględniających wiek dziecka, jego masę lub powierzchnię ciała [10]. W przypadku stosowania leku u noworodków i dzieci, zalecane jest wykorzystanie wzoru Frieda lub wzoru uwzględniającego powierzchnię ciała.

Dawka sildenafilu w proszkach dla dzieci wyrażona jest w miligramach (mg) lub mikrogramach (mcg, µg), co stwarza konieczność uzupełnienia masy leku substancją obojętną, np. laktozą (Lactosum, Saccharum lactis). W przypadku zapisu q.s. (quantum satis) dla ułatwienia pracy można przyjąć zasadę, aby na 1 proszek dodać 0,1g laktozy. Przed przystąpieniem do realizacji recepty warto upewnić się, czy dziecko nie cierpi na zaburzenia trawienia cukru mlecznego.

Proces rozdrabniania i mieszania składników proszku wykonuje się przy użyciu moździerza i pistla. Homogenną mieszaninę proszkową można następnie rozdzielić objętościowo do kapsułek żelatynowych przy wykorzystaniu kapsułkarki ręcznej lub wagowo – poprzez odważanie pojedynczych dawek do kapsułek skrobiowych. W warunkach domowych proszek może być podawany z mlekiem matki lub innym napojem, np. kisielem.

Użycie nazwy międzynarodowej Sildenafili lub Sildenafili citras pozwala na wprowadzenie do leku recepturowego substancji pro receptura, natomiast zapis określający nazwę handlową preparatu stwarza konieczność zastosowania leku gotowego.

Płynne postacie leku z sildenafilem

Dostępność sildenafilu pro receptura umożliwia sporządzanie także płynnych postaci leku, szczególnie zalecanych u pacjentów poniżej 6. roku życia (tabela 1). W praktyce problem stanowi ograniczona dostępność faz rozpraszających. Do wykonania form płynnych z sildenafilem można wykorzystać wodę lub sporządzony ex tempore syrop prosty (wg FP XI, 64% (m/m) roztwór sacharozy w wodzie o gęstości 1,31-1,32 g/ml) [8].

Warto  pamiętać, że rozpuszczalność cytrynianu sildenafilu w wodzie i w roztworach wodnych jest ograniczona. Trwałe fizykochemicznie roztwory wodne można uzyskać, gdy końcowe stężenie sildenafilu nie przekracza 2,5 mg/g (3,5 mg/g w przeliczeniu na cytrynian sildenafilu), natomiast rozpuszczalność w syropie prostym wynosi ok. 1 mg/g (1,4 mg/g cytrynianu sildenafilu). W celu sprawniejszego wykonania suro- wiec można wstępnie rozetrzeć z syropem prostym w moździerzu w proporcji 1:1, po czym stopniowo układ rozcieńczać do wymaganej masy. Według danych literaturowych, roztwory cytrynianu sildenafilu sporządzone na wodzie lub na bazie syropu prostego zachowują trwałość przez odpowiednio 10 i 14 dni przechowywania w temperaturze 5–250 C [11]. Warto wspomnieć, że alternatywnym vehiculum przy sporządzaniu leków z cytrynianem sildenafilu w postaci zawiesiny doustnej może być połączenie syropu prostego z 1-procentowym roztworem metylocelulozy – półsyntetycznej pochodnej celulozy [12].