Nowe leki immunosupresyjne

Immunosupresja jest stanem zmniejszonej lub zahamowanej odpowiedzi immunologicznej. Wiąże się to z przejściowym bądź stałym uszkodzeniem funkcji mechanizmów odporności komórkowej lub humoralnej.

Efekt immunosupresyjny może zostać osiągnięty w wyniku wykonywania zabiegów chirurgicznych polegających na:

• usunięciu narządów układu odpornościowego, np. grasicy;
• stosowania czynników fizycznych, np. jako skutek ekspozycji na działanie fal rentgenowskich;
• stosowania leków o działaniu immunosupresyjnym.

Uwzględniając mechanizmy działania układu odpornościowego wyróżniamy dwa typy immunosupresji: komórkowy oraz humoralny. Do zmian w obrębie odporności typu humoralnego zaliczono niedobory przeciwciał różnych klas, zwłaszcza IgG, IgA oraz IgM. Znacznie częściej odnotowuje się niedobory odporności typu komórkowego, skutkujące zmniejszeniem liczby limfocytów T i uszkodzeniem ich funkcji.

Efekty działania leków immunosupresyjnych zależą od wielu czynników, w tym od czasu podawania preparatu immunosupresyjnego, jego dawki oraz bieżącego stanu układu odpornościowego pacjenta. Biorąc pod uwagę wpływ na komórki układu odpornościowego, immunosupresję można osiągnąć przez: eliminację limfocytów, zablokowanie ich krążenia czy też zablokowanie szlaków przekazywania sygnału w procesie aktywacji limfocytów.

Zastosowanie leków immunosupresyjnych to w głównej mierze: transplantologia, onkologia oraz leczenie chorób o podłożu autoimmunizacyjnym. Glikokortykosteroidy były jednymi z najwcześniej użytych preparatów o działaniu immunosupresyjnym, które zastosowano w transplantologii. Leki immunosupresyjne przyczyniły się do ogromnego postępu w tej dziedzinie medycyny. Użycie leków immunosupresyjnych w terapii chorób autoimmunizacyjnych ma na celu wyeliminowanie odznaczających się nadmierną reaktywnością limfocytów T. Immunosupresja to również istotna grupa leków o działaniu  przeciwnowotworowym. Leki te szczególnie sprawdzają się w terapii nowotworów rozsianych. Podstawową grupą leków immunosupresyjnych, która znalazła zastosowanie w onkologii są blokujące cykl komórkowy cytostatyki.

Leki immunosupresyjne to niejednorodna grupa związków chemicznych oraz biologicznych o różnym mechanizmie działania, ale wywierających takie samo działanie na organizm w postaci hamowania funkcjonowania układu odpornościowego. Leki o działaniu immunosupresyjnym można podzielić na:

• Glikokortykosteroidy;
• Leki cytostatyczne: leki alkilujące oraz inhibitory syntezy zasad purynowych i pirymidynowych;
• Cyklosporyna;
• Leki działające na immunofiliny;
• Inne leki immunosupresyjne stosowane w transplantologii, np. gusperimus, mykofenolan mofetylu;
• Przeciwciała monoklonalne.

Podstawowym celem stosowania leków immunosupresyjnych jest ingerencja w główne mechanizmy efektorowe odpowiedzi immunologicznej w celu uzyskania żądanego efektu terapeutycznego. Działania niepożądane klasycznych leków  immunosupresyjnych to przede wszystkim nawracające zakażenia bakteryjne, wirusowe (zwłaszcza wirusem opryszczki) oraz grzybicze. Leki te powodują także utrudnione gojenie ran, jak również predysponują do chorób rozrostowych układu chłonnego o charakterze nowotworowym. To ostatnie działanie występuje zwłaszcza w wyniku stosowania leków onkostatycznych, ale również może dotyczyć tych leków, które działają względnie wybiórczo na limfocyty (np. cyklosporyna). Przeciwciała monoklonalne stosowane w transplantologii produkowane metodami inżynierii genetycznej wykazują znacznie mniej działań niepożądanych niż klasyczne leki immunosupresyjne, ale największą ich wadą jest wysoka cena.

Najczęściej stosowanymi lekami o działaniu immunosupresyjnym są glikokortykosteroidy, które znajdują zastosowanie w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych i w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepów. Ze względu na wielopłaszczyznowy mechanizm działania, skutki użycia glikokortykoidów mają różnorodny charakter. Oddziałują zarówno na mechanizmy humoralne, jak i komórkowe odporności. Steroidy hamują transkrypcję licznych genów kodujących białka uczestniczące w przebiegu reakcji zapalnej, w tym interleukin: IL-1, -2, -3, -4, -5, -6, -11, -13, TNF-α (czynnik martwicy nowotworów), GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów), chemokin: IL- 8, MCP 1-4, cząstek adhezyjnych: VCAM-1, ICAM-1, E-selektyny, a także enzymów regulujących syntezę mediatorów: indukowalną syntezę tlenku azotu, cyklooksygenazę 2, cytoplazmatyczną fosfolipazę A2. Glikokortykoidy ograniczają żywotność eozynofili, redukują liczbę komórek dendrytycznych, wykazują działanie supresyjne względem limfocytów i bazofili.

W porównaniu z innymi lekami z tej grupy są mniej toksyczne. Jednak stosowanie glikokortykosteroidów w wysokich  dawkach związane jest z występowaniem poważnych działań niepożądanych, do których zaliczamy m.in. zaburzenia dobowego rytmu snu, nasilenie apetytu, hipercholesterolemię, zaćmę, osteoporozę, cukrzycę, wrzody żołądka, zespół Cushinga (związany z podwyższonym  stężeniem steroidów kory nadnerczy), nadciśnienie, objawy neuropsychiatryczne.

Leki cytostatyczne stanowią bardzo heterogenną grupę. Ich działanie opiera się na hamowaniu podziałów komórkowych zarówno limfocytów T, jak i limfocytów B. Część cytostatyków ujawnia działanie niezależnie od fazy cyklu komórkowego, inne wykazują aktywność swoiście  dla  danej  fazy. Mniejsze dawki podawane są pacjentom z chorobami autoimmunizacyjnymi, natomiast większe – z nowotworami. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, w obrębie leków cytostatycznych można wyróżnić: leki alkilujące, antymetabolity, antybiotyki cytotoksyczne. Leki alkilujące działają w wyniku wytworzenia reaktywnego jonu alkilującego azot w pozycji 7 (N7) guaniny, która jest najbardziej nukleofilowym składnikiem DNA, co powoduje pęknięcia w nici kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) lub powstawanie wiązań krzyżowych między nićmi jednej cząsteczki kwasu nukleinowego. Z kolei antymetabolity oddziałują na syntezę kwasów nukleinowych przez wbudowanie się w ich strukturę lub poprzez hamowanie pod- stawowych reakcji enzymatycznych w metabolizmie komórkowym. Antybiotyki cytostatyczne wywierają działanie wielokierunkowe, obejmujące zaburzanie syntezy DNA i RNA, upośledzanie mechanizmów naprawy DNA, tworzenie wolnych rodników uszkadzających nić DNA i inne struktury komórkowe.