Nowe możliwości leczenia hiperlipidemii

Najnowsze leki hipolipemizujące można podzielić na dwie zasadnicze kategorie: leki zmniejszające stężenie cholesterolu frakcji LDL oraz leki zwiększające stężenie HDL.

Kluczową rolę w terapii hipercholesterolemii odgrywają inhibitory reduktazy HMG-CoA, czyli statyny. Skuteczność działania statyn została udowodniona w wielu badaniach klinicznych, a ich mechanizm działania opiera się na zmniejszeniu syntezy cholesterolu endogennego w hepatocytach, co prowadzi do zwiększonej ekspresji receptorów dla LDL, zwiększonego wychwytu cząsteczek LDL w wątrobie i zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w surowicy. Jednak ze względu na stanowisko towarzystw kardiologicznych dotyczące coraz niższych wartości docelowych stężenia cholesterolu frakcji LDL, konieczne jest poszukiwanie nowych leków o działaniu hipolipemizującym. Ponadto należy wziąć pod uwagę, iż pomimo dużej skuteczności w obniżaniu frakcji LDL nie wszyscy pacjenci dobrze tolerują statyny.

1. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LDL-CH

INHIBITORY PCSK9

Hipercholesterolemia rodzinna to choroba uwarunkowana genetycznie, która powoduje zwiększenie stężenia we krwi zarówno całkowitego cholesterolu, jak i lipoprotein o małej gęstości (LDL). Hipercholesterolemia może być spowodowana brakiem lub defektem receptora LDL (67%), nieprawidłową budową apolipoproteiny (apo) B (14%) oraz mutacją genu kodującego proteazę serynową PCSK9 (konwertaza proproteiny subtilizyny/keksyny typ 9; ok. 2%), która powoduje degradację receptora LDL. W związku z tym wywnioskowano, że zahamowanie aktywności PCSK9 przedłuży funkcjonowanie receptora LDL oraz będzie działać synergistycznie ze statynami, co poprawi efekt hipolipemizujący, szczególnie w ciężkiej hipercholesterolemii. Zadanie takie mogłyby spełnić inhibitory PCSK9, przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko tej proteazie, blokując wiązanie PCSK9 z receptorem LDL. Ostatnie lata wykazały skuteczność leków blokujących konwertazę proproteiny subtilizyny/keksyny typu 9 (PCSK-9) zarówno w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL, jak i w redukcji powikłań o charakterze sercowo-naczyniowym. Względna redukcja LDL sięga 50-70%. W badaniach, których znaczącym ograniczeniem jest niewielka liczba uczestników, odnotowano redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej i ogólnej o 50-55%. Spowodowało to zaakceptowanie przez FDA dwóch leków blokujących ten enzym (alirokumabi ewolokumab) do stosowania klinicznego w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii lub osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową.

Ewolokumab

Ewolokumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG, modyfikującym stężenie lipidów przez hamowanie konwertazy PCSK9. Wybiórcze wiązanie się leku z PCSK9 uniemożliwia wiązanie krążącej PCSK9 z receptorami dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów, co zapobiega degradacji tych receptorów, a w konsekwencji powoduje zwiększenie ich gęstości występowania i zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu w surowicy krwi. Wskazania do stosowania obejmują: pierwotną hipercholesterolemię lub mieszaną dyslipidemię u dorosłych (leczenie skojarzone ze statyną lub statyną i innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia cholesterolu LDL po zastosowaniu statyny w maks. tolerowanej dawce albo u osób, u których statyny są źle tolerowane lub przeciwwskazane); homozygotycz- ną hipercholesterolemię rodzinną – leczenie skojarzone z innymi lekami hipolipemizującymi u dorosłych i młodzieży >12. r.ż. oraz zmniejszenie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych z rozpoznaną miażdżycą (zawał serca, udar mózgu, choroba tętnic obwodowych): leczenie skojarzone ze statyną w maks. tolerowanej dawce i innymi lekami hipolipemizującymi. U osób przyjmujących równolegle ewolokumab i statyny, klirens ewolokumabu, m.in. na skutek zwiększenia stężenia enzymu PCSK9 przez statyny, zwiększa się o ok. 20%, nie ma to jednak wpływu na działanie farmakologiczne leku i nie powoduje konieczności modyfikowania dawki statyny. Nie badano interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy ewolokumabem i lekami hipolipemizującymi innymi niż statyny i ezetymib.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych towarzyszących stosowaniu ewolokumabu należą: grypa, zakażenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, wysypka, nudności, bóle pleców, bóle stawów, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, ból, zasinienie, krwotok, opuchlizna).

Alirokumab

Alirokumab to rekombinowane, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1, wytwarzane z zastosowaniem rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Alirokumab wiąże się z dużym powinowactwem i swoistością z konwertazą PCSK9, enzymem kierującym równowagą cholesterolu. Wiązanie się leku z PCSK9 uniemożliwia wiązanie krążącej PCSK9 z receptorami dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów, co zapobiega degradacji tych receptorów, a w konsekwencji powoduje zwiększenie ich gęstości występowania i zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu w surowicy krwi. Alirokumab może również zmniejszać stężenie lipoprotein resztkowych VLDL i IDL. Lek jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną dyslipidemią:

1. w skojarzeniu ze statyną lub statyną i innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia cholesterolu LDL po zastosowaniu statyny w maks. tolerowanej dawce;
2. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u osób, u których statyny są źle tolerowane lub przeciwwskazane.

Statyny i inne leki modyfikujące stężenie lipidów zwiększają produkcję PCSK9, białka będącego punktem uchwytu alirokumabu. Prowadzi to do zwiększenia klirensu alirokumabu i zmniejszenia narażenia na ten lek. Jednoczesne stosowanie ze statynami, ezetymibem lub fenofibratem zmniejsza narażenie na alirokumab odpowiednio o ok. 40, 15 i 35%. Najczęstsze objawy niepożądane towarzyszące terapii alirokumabem to objawy ze strony dróg oddechowych: ból gardła, katar i kichanie, świąd, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień, świąd, obrzęk, ból i/lub tkliwość.

Z najnowszych danych dotyczących leków o potencjalnym działaniu hipolipemizujacym można przytoczyć wyniki badań klinicznych dotyczących REGN727 (przeciwciała monoklonalnego przeciwko PCSK9) oraz jego wpływu na stężenie cholesterolu LDL, a także bezpieczeństwo takiej terapii u:

1. chorych z pierwotną hipercholesterolemią i stężeniem LDLC ≥100 mg/dl podczas leczenia atorwastatyną w dawce 10–40 mg/d;
2. chorych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych statynami w skojarzeniu z ezetymibem lub bez tego leku;
3. zdrowych ochotników.

Wyniki badań wskazują, że REGN727 znamiennie zmniejsza stężenie LDLC u chorych z rodzinną i nierodzinną hipercholesterolemią oraz u zdrowych ochotników (o 30–65%, w zależności od dawki). Efekt ten występuje także u osób przyjmujących jednocześnie statyny. Warto jednak zwrócić uwagę, że konieczne są dalsze badania weryfikujące, czy REGN727, obniżając stężenie LDLC, zmniejsza ryzyko wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych i czy długotrwałe stosowanie tego leku jest bezpieczne.

INHIBITORY SYNTEZY APOLIPOPROTEINY B

Mipomersen jest „antysensownym oligonukleotydem” – bardzo krótkim fragmentem DNA przeznaczonym do blokowania produkcji białka zwanego apolipoproteiną B, dokonywanego przez przyłączanie się do materiału genetycznego komórek odpowiedzialnych za produkcję tego białka. Apolipoproteina B jest głównym składnikiem wszystkich aterogennych lipoprotein: LDL, IDL oraz VLDL. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną występuje wysokie stężenie tych rodzajów cholesterolu we krwi, co zwiększa ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej. Blokując produkcję apolipoproteiny B, mipomersen obniża stężenie tych rodzajów lipoprotein we krwi pacjentów.

Cząsteczka mipomersenu jest zbudowana z 20 nukleotydów, przy czym 10 nukleotydów położonych centralnie zawiera kwas 2’-deoksyrybonukleinowy, natomiast 5 nukleotydów na końcu 5’ oraz 5 nukleotydów na końcu 3’ zawiera kwas rybonukleinowy, dodatkowo zmodyfikowany przez dodanie grupy metoksyetylowej, przyłączonej do atomu tlenu w pozycji 2’. To właśnie taka modyfikacja chemiczna sprawia, że mipomersen należy do oligonukleotydów drugiej generacji. Lek wiąże się z sekwencją kodującą apoB na nici mRNA, co przez działanie endorybonukleazy H powoduje degradację mRNA apoB. W 2012 roku opublikowano wyniki wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych III fazy z podwójnie ślepą próbą, w których wzięło udział 58 pacjentów z ciężką hipercholesterolemią. Średnie obniżenie stężenia LDLC w porównaniu z początkowymi wartościami wynosiło 35,9% w grupie badawczej i 12,5% w grupie kontrolnej. Dodatkową korzyścią zastosowania mipomersenu było obniżenie stężenia apoB o 36%, całkowitego cholesterolu o 28%, nie-HDL cholesterolu o 34%, triglicerydów o 9% i VLDL-cholesterolu o 10%.