Plejotropowe działanie inhibitorów konwertazy angiotensynowej

Inhibitory konwertazy angiotensynowej są podstawą leczenia niewydolności serca oraz nadciśnienia tętniczego.

Inhibitory konwertazy angiotensynowej (IKA) blokują enzym konwertujący angiotensynę, który przekształca angiotensynę I w silnie podwyższającą ciśnienie angiotensynę II. Jeśli nie dojdzie do wytworzenia angiotensyny II, ciśnienie krwi pozostaje niskie. Dodatkowe działanie IKA polega na zwiększeniu wydalania moczu poprzez zmniejszenie wydzielania aldosteronu i obniżenie ciśnienia tętniczego. IKA są podstawą leczenia niewydolności serca oraz nadciśnienia tętniczego. Zaliczane są do leków pierwszego rzutu stosowanych u chorych ze skurczową, lewokomorową niewydolnością serca, manifestującą się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej (EF%) o ok. 40-50%, niezależnie od występowania cech przeciążenia objętościowego serca. IKA od czasu ich powszechnego wprowadzenia do praktyki klinicznej stały się, oprócz leków moczopędnych, lekami pierwszego wyboru u chorych na niewydolność serca spowodowaną upośledzeniem funkcji skurczowej. Ich działanie obejmuje wszystkie ogniwa niewydolności serca. Należy pamiętać, że IKA wpływają korzystnie na metabolizm kłębuszków nerkowych, hamują postęp zmian nefropatycznych. Działają także korzystnie na frakcje lipidowe krwi, w przeciwieństwie do diuretyków i leków β-adrenolitycznych. Ponadto, inhibitory konwertazy hamują liczne działania angiotensyny II istotne dla patogenezy choroby wieńcowej. Poprawiają funkcję śródbłonka naczyniowego, ograniczają procesy zapalno-proliferacyjne ściany naczyniowej i stabilizują blaszkę miażdżycową. Korzystne działanie w chorobie niedokrwiennej związane jest także z efektami hemodynamicznymi – obniżeniem ciśnienia tętniczego, zmniejszeniem oporu obwodowego i poprawą przepływu przez mięśnie szkieletowe. Końcowym efektem tych mechanizmów jest zmniejszenie zapotrzebowania serca na tlen.

PODSTAWOWE DOWODY UZASADNIAJĄCE ZASTOSOWANIE INHIBITORÓW ACE

Skuteczność stosowania IKA w niewydolności serca została potwierdzona wieloma badaniami klinicznymi. Dwa główne randomizowane badania: „Coooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study” (CONSENSUS) i „Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)-Treatment” objęły ok. 2800 pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolności serca, którzy zostali losowo przydzielenie do grupy otrzymującej placebo lub enalapril. Większość chorych leczono również digoksyną i lekiem moczopędnym, ale < 10% pacjentów w każdym z badań otrzymywało β-adrenolityk. W badaniu CONSENSUS, do którego włączono chorych z ciężką niewydolnością serca (HF), 53% pacjentów otrzymywało spironolakton.

W obu wymienionych badaniach wykazano, że leczenie inhibitorem IKA zmniejsza śmiertelność [względna redukcja ryzyka (RRR) wyniosła 27% w badaniu CONSENSUS i 16% w badaniu SOLVD-Treatment]. W badaniu SOLVD-Treatment zaobserwowano również względne obniżenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 26%. W kilku mniejszych badaniach wykazano, że zastosowanie inhibitorów IKA prowadzi do złagodzenia objawów, poprawy wydolności fizycznej, jakości życia i tolerancji wysiłku.

W przypadku badań oceniających chorych po przebytym zawale serca, u których stosowano kaptopril [„Survival and Ventricular Enlargement” (SAVE)], ramipril [Acute Infarction Ramipril Efficacy” (AIRE)] i trandolapril [„TRAndolapril Cardiac Evaluation” (TRACE)] stwierdzano względną redukcję ryzyka zgonu o 26%, a ryzyka zgonu i hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 27%. Leczenie inhibitorami IKA rzadko powodowało pogorszenie funkcji nerek, hiperkaliemię, objawowy spadek ciśnienia tętniczego, kaszel i sporadycznie obrzęk naczynioruchowy.

Inhibitory konwertazy angiotensynowej to duża grupa leków, które można sklasyfikować według kilku kryteriów. Jednym z nich są różnice w działaniu farmakologicznym. Według tego kryterium IKA możemy podzielić na:

• IKA lipofilne (tkankowe), tj. perindopril, ramipril, chinapril, zofenopril, fozynopril;
• IKA hydrofilne (osoczowe), czyli kaptopril, enalapril, lizinopril.

Podział ten bazuje na fakcie, iż 90% enzymu konwertazy angiotensyny zlokalizowane jest w organizmie w śródbłonku naczyń takich narządów jak: serce, nerki, płuca oraz mózg. Natomiast tylko 10% enzymu krąży we krwi. Powinowactwo poszczególnych leków do frakcji śródbłonkowej bądź osoczowej niesie ze sobą pewne efekty farmakologiczne. Hamowanie enzymu w śródbłonku naczyń to wpływ na długofalowy mechanizm regulacji ciśnienia krwi. Hamowanie zaś osoczowego enzymu konwertazy angiotensyny to ingerencja w mechanizm doraźny. Biorąc zatem pod uwagę obydwa punkty uchwytu dla leków tej grupy wyraźnie zaznacza się różnica w możliwych do zauważenia efektach leczniczych. Tkankowe inhibitory konwertazy angiotensyny silniej i efektywniej działają przeciwzakrzepowo, zwiększając światło naczyń i z dobrym rezultatem przeciwdziałając incydentom zakrzepowym (przy względnie podobnej skuteczności działania hipotensyjnego co inhibitory osoczowe). Zostało to potwierdzone w badaniach klinicznych, w których udowodniono, że ramipril i perindopril poprzez swoje działanie przeciwzakrzepowe odznaczają się najwyższym wskaźnikiem redukcji śmiertelności po przebytym zawale. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach siła wiązania leków z tkankową konwertazą wygląda następująco: chinalapril=benazepril > ramipril > perindopril > lizinopril > enalapril > kaptopril. Wysokie powinowactwo do tkankowego enzymu ACE, pozwala na zastosowanie ramiprilu w stabilnej chorobie wieńcowej, chorobie niedokrwiennej serca czy też w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych o podłożu zakrzepowym.

Kaptoprilbył pierwszym zsyntetyzowanym inhibitorem IKA. Lek ten wykazuje właściwości hamowania aktywności konwertazy angiotensyny I, zmniejsza wytwarzanie angiotensyny II, hamuje rozkład bradykininy i kalidyny. Po podaniu doustnym działanie rozpoczyna się po 15 – 60 minutach. Maksymalne stężenie we krwi występuje po 30 – 90 minutach, w tym również czasie występuje najsilniejsze działanie. Czas działania wynosi 6 – 12 h w zależności od dawki. W 95% wydala się przez nerki, z czego 40 – 50% w formie niezmienionej. Kaptopril przenika przez łożysko do płodu, jest wydalany z mlekiem matek karmiących w ilości 1% stężenia występującego we krwi. Kaptopril stosuje się w leczeniu nadciśnienia tętniczego (jako pojedynczy lek lub w leczeniu skojarzonym), zastoinowej niewydolności serca (jako lek wspomagający), dysfunkcji lewej komory serca po zawale, w leczeniu krótkoterminowym po zawale serca oraz w nefropatii cukrzycowej. Kaptopril działa szybciej i ma krótszy biologiczny okres półtrwania niż enalapril. Oba działają dobrze po podaniu doustnym, występują w formie proleków, wchłaniają się w ok. 60%, częściowo ulegają metabolizmowi w wątrobie. Enalapril jest długo działającym inhibitorem konwertazy angiotensynowej, w organizmie ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu (enalaprilatu). Leki moczopędne nasilają działanie hipotensyjne kaptoprilu i enalaprilu, preparaty te podawane są razem z diuretykami tiazydowymi, najczęściej hydrochlorotiazydem. Ze względu na hamowanie wydzielania aldosteronu omawiane leki mogą powodować zatrzymanie potasu w organizmie (hiperkaliemia) i w związku z tym mogą osłabiać działanie glikozydów nasercowych.

Lisinopril to lizynowy analog enalaprilu, który wywołuje stosunkowo niewiele działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych IKA nie wiąże się z białkami osocza i nie ulega przemianie do aktywnych metabolitów. Z jelit wchłania się powoli w ok. 25%, niestety istnieją duże różnice osobnicze we wchłanianiu (6 – 60%). Działa długotrwale (czas połowicznego półtrwania > 12 h), nie podlega metabolizmowi w wątrobie. Działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się pomiędzy 1.–2. godziną i jest najsilniejsze pomiędzy 6.–8. godziną po doustnym przyjęciu preparatu. Preparat jest wskazany w leczeniu: nadciśnienia tętniczego samoistnego i naczyniowo-nerkowego (monoterapia lub leczenie skojarzone), niewydolności serca (monoterapia lub leczenie skojarzone), stabilnych hemodynamicznie chorych ze świeżym zawałem serca, w celu zapobiegania rozwojowi dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca (leczenie może być rozpoczęte w ciągu 24 godzin od wystąpienia zawału serca), chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz rozpoczynającą się nefropatią cukrzycową.