Co warto wiedzieć o nowych lekach przeciwcukrzycowych?

Tradycyjnie leki stosowane w leczeniu cukrzycy dzielono na insuliny i doustne leki przeciwcukrzycowe. Taki też podział znajdziemy w wielu podręcznikach. Obecnie do terapii coraz częściej włącza się 3 nowe grupy leków, z czego nie wszystkie są podawane doustnie.

Mowa tu o flozynach oraz lekach inkretynowych, spośród których wyróżnia się inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 oraz analogi GLP-1. Leki te są znaczenie droższe od dotychczas stosowanych, czyli pochodnych sulfonylomocznika, metforminy czy akarbozy i pacjenci mogą zadawać liczne pytania o sens zamiany ich dotychczasowego leczenia na nowy lek hipoglikemiczny. Dlatego też warto zapoznać się z niniejszym artykułem, w którym w sposób przystępny wyjaśniono, w czym właściwie lepsze są te nowe leki i jakie informacje przekazać pacjentom.

Flozyny

O flozynach będziemy słyszeć coraz więcej, nie tylko w kontekście leczenia chorób metabolicznych, ale też innych zaburzeń. Flozyny, inaczej inhibitory SGLT2, czyli kontransportera sodowo-glukozowego 2, blokują działanie przenośnika w kłębuszkach nerkowych, który jest odpowiedzialny za wychwyt glukozy z moczu pierwotnego. Dzięki temu dochodzi do zwiększonej eliminacji glukozy przez nerki (tzw. glukozurii) i zmniejszenia jej stężenia we krwi. Dostępne na rynku pojedyncze preparaty to:

• dapagliflozyna (Forxiga),
• empagliflozyna (Jardiance),
• ertugliflozyna (Steglatro),
• kanagliflozyna (Invokana).

Poza tym są one bardzo często łączone z metforminą lub gliptynami, o czym będzie w dalszej części. Pacjentowi, któremu zapisano flozynę i który pyta nas o jej korzyści, warto wyjaśnić, że:

• nie powodują one hipoglikemii (dlatego że ich mechanizm działania jest niezależny od komórek β trzustki), a więc pacjent nie jest zagrożony jej epizodami, tak jak to miało miejsce w przypadku np. pochodnych sulfonylomocznika (PSM),
• nie powodują zwiększenia masy ciała, a przeciwnie, sprzyjają redukcji nadwagi, co jest szczególnie istotne w przypadku cukrzycy typu II – zdecydowana większość pacjentów jest otyłych,
• przez działanie diuretyczne obniżają ciśnienie tętnicze, co może być korzystne przy współistniejącym nadciśnieniu tętniczym; ich stosowanie wiąże sie z małym ryzykiem niekorzystnych interakcji z innymi lekami oraz korzystnym synergizmem w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi,
• niektóre z nich, m.in. empagliflozyna i kanagliflozyna, zmniejszają śmiertelność w wyniku chorób układu sercowo-naczyniowego, wykazano też redukcję zgonu z innych przyczyn.

Mimo że są stosunkowo bezpiecznymi lekami do stosowania nawet w podeszłym wieku, można zwrócić uwagę na szereg potencjalnych problemów takich jak:

• zwiększone ryzyko grzybic narządów płciowych, takich jak kandydoza pochwy (wynikające z obecności glukozy w moczu),
• nasilone uczucie pragnienia i ryzyko odwodnienia w podeszłym wieku,
• przeciwwskazanie w niewydolności nerek.

Podstawową interwencją w aptece będzie zachęcanie do nawadniania się, do którego pacjent może podchodzić niechętnie (z uwagi na już zwiększoną częstość wizyt w toalecie), ale która ogranicza ryzyko groźnych efektów ubocznych.

Gliptyny

Gliptyny (inhibitory DPP-4, czyli peptydazy dipeptydylowej-4) to leki inkretynowe, które są przyjmowane doustnie, niezależnie od posiłku. Hamują one działanie enzymu, którego zadaniem jest dezaktywacja wielu białek. Do białek rozkładanych w osoczu przez DPP-4 należy glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), który wydzielany jest do krwi przez komórki jelit pod wpływem pokarmu. Poprzez aktywację receptorów w komórkach β trzustki stymuluje wydzielanie insuliny przez trzustkę tylko w odpowiedzi na wzrost stężenia glukozy we krwi. Gliptyny blokują rozkład GLP-1, przez co zwiększają jego stężenie i zapewniają dłuższe działanie.

Do gliptyn dostępnych w Polsce należą:

• saksagliptyna (Onglyza),
• sitagliptyna (Januvia),
• linagliptyna (Trajenta),
• alogliptyna (Vipidia),
• wildagliptyna (Galvus).

Są one też często łączone z metforminą oraz flozynami.

Gliptyny cechuje kilka korzyści w stosunku do wcześniej wprowadzonych na rynek doustnych leków przeciwcukrzycowych, które można wyłuszczyć pacjentowi:

• nie wchodzą one w istotne klinicznie interakcje z innymi lekami i mogą być łączone z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (podobnie jak flozyny),
• nie prowadzą do częstych epizodów hipoglikemii, dlatego że nie powodują bezpośrednio wyrzutu insuliny po zażyciu, lecz blokują enzym rozkładający inkretynę wydzielaną pod wpływem spożycia posiłku – jeśli pacjent nie spożył posiłku, enzym ten nie ma wpływu na poziom insuliny i glikemii, ponieważ nie wydzieliła się inkretyna, która stymuluje wyrzut insuliny,
• nie wpływają na masę ciała – z tego powodu są wskazane szczególnie u osób, u których terapia innymi lekami przeciwcukrzycowymi powodowała wzrost masy ciała,
• mogą być stosowane u pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek (u których przeciwwskazana jest m.in. metformina z uwagi na ryzyko kwasicy mleczanowej).

Gliptyny mają słabsze działanie hipoglikemizujące niż flozyny, a ich stosowanie nie wiąże się z istotnym zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego, co było zaletą flozyn. Mogą powodować pokrzywkę i rzadziej obrzęk naczynioruchowy, więc pacjent powinien zwrócić uwagę na takie objawy zwłaszcza przy pierwszej dawce.

Analogi GLP-1

Inkretyny to grupa hormonów jelitowych, które wydzielane są przez układ pokarmowy po spożyciu posiłku. Najważniejszym hormonem inkretynowym jest odkryty w 1985 r. GLP-1 (Glucagon-like peptide-1, peptyd glukagonopodobny typu 1). GLP-1 wydzielany jest w ciągu kilku minut od posiłku przez jelitowe komórki L, które znajdują się w końcowym odcinku jelita cienkiego oraz w okrężnicy i w odbytnicy. Endogenny GLP-1 jest inaktywowany przez enzym DPP-4, czyli dipeptydylopeptydazę 4.

Inkretynomimetyki (inaczej agonisty receptora GLP-1 lub analogi GLP-1) to leki stosowane w terapii cukrzycy typu 2. Naśladując działanie hormonów inkretynowych (stąd ich nazwa), pobudzają receptor GLP-1, powodując:

• stymulację zależnego od glukozy wydzielania insuliny przez komórki β trzustki,
• zahamowanie uwalniania glukagonu, a przez to zmniejszenie uwalniania glukozy z wątroby,
• opóźnienie opróżniania żołądka – głównie przez postacie leku o krótszym czasie działania, takie jak eksenatyd (Byetta) oraz liksysenatyd (Lyxumia), co spowalnia wchłanianie glukozy z pożywienia, zwiększa poczucie sytości oraz zmniejsza uczucia głodu.

Efektem działania inkretynomimetyków jest obniżenie stężenia glukozy we krwi oraz zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu, a w wyniku tego również spadek masy ciała.

Obecnie do grupy agonistów GLP-1 zalicza się leki wymienione w tabeli poniżej. Należy zwrócić uwagę na czas i częstość podania – leki te stosuje się od dwóch dawek na dobę do jednej dawki na tydzień (w zależności od preparatu).

Inkretynomimetyki stosuje się w terapii skojarzonej, zarówno z lekami doustnymi (takimi jak metformina, pochodne sulfonylomocznika, inhibitory DPP-4 lub flozyny lub agonisty PPAR-γ), jak i/lub z insuliną.

Znaczenie inkretynomimetyków w leczeniu cukrzycy typu 2 w ciągu ostatnich lat zauważalnie wzrosło dzięki kilku bardzo znaczącym czynnikom. W rozmowie z pacjentem można zwrócić uwagę na to, że agonisty GLP-1:

• odznaczają się dużą siłą działania hipoglikemizującego,
• obniżają masę ciała – od 1,5 do 6 kg w ciągu pierwszych 30 tygodni leczenia,
• są lekami o minimalnym zagrożeniu hipoglikemią – wyjątkiem są sytuacje, w których są one stosowane razem z insuliną lub lekami stymulującymi wydzielanie endogennej insuliny (np. pochodnymi sulfonylomocznika) – w wyniku addycyjnego efektu i zwiększenia ilości insuliny rośnie ryzyko hipoglikemii,
• mają korzystny wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe – liraglutyd oraz semaglutyd znacząco obniżają ryzyko wystąpienia zarówno udaru niezakończonego zgonem, jak i zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem w porównaniu z placebo. Liraglutyd ponadto zauważalnie obniża ryzyko śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo,
• obniżają poziom cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów, jednocześnie podnosząc poziom cholesterolu frakcji HDL.

Mimo że są bardzo nowoczesną grupą leków, ich stosowanie wiąże się z szeregiem efektów ubocznych, na które może skarżyć się pacjent (albo o które może pytać po przestudiowaniu ulotki). Najczęściej będą to nudności, wymioty i biegunka – warto wyjaśniać im, że to częsty efekt uboczny, który jednak ustępuje z czasem i potrzebna jest cierpliwość.

---

Źródła:
Tuszyński, P.K. (red). Cukrzyca i otyłość z perspektywy farmaceuty. Wydawnictwo Farmaceutyczne, Kraków 2020.