Biologiczne leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna

Choroba Leśniowskiego-Crohna należy do grupy nieswoistych zapaleń jelit (inflammatory bowel disease, IBD). W odróżnieniu od wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG), również z tej grupy schorzeń, odcinki zmienione chorobowo oddzielone są fragmentami zdrowej tkanki (zmiany są ogniskowe lub odcinkowe), a proces zapalny nie dotyczy tylko błony śluzowej, ale całej grubości ściany jelita.

Nacieki zapalne mogą umiejscawiać się w każdym odcinku przewodu pokarmowego – od jamy ustnej aż do odbytu, najczęściej jednak choroba dotyczy końcowego odcinka jelita krętego i całego jelita cienkiego, a w miarę upływu czasu zmianami zapalnymi objęte zostaje jelito grube. U ok. 1/3 chorych stan zapalny można wykryć również w żołądku i dwunastnicy. Mogą wystąpić również objawy pozajelitowe, w tym zapalenia stawów, zmiany skórne i choroby oczu.

Patomechanizm choroby Leśniowskiego-Crohna

Etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa i wciąż nie do końca znana. Za jej wystąpienie odpowiadają zarówno czynniki środowiskowe oraz genetyczne, jak i (a może przede wszystkim) immunologiczne.
Istotną rolę odgrywa mikrobiota jelitowa, a zaburzenie jej składu może sprzyjać rozwojowi choroby. Dysbioza może wyzwalać niewłaściwą reakcję ze strony układu immunologicznego i powstanie przewlekłego procesu zapalnego niszczącego tkanki przewodu pokarmowego. Stan zapalny rozpoczyna się w błonie śluzowej i stopniowo atakuje wszystkie warstwy przewodu pokarmowego. W wyniku tych zmian dochodzi do zniszczenia fragmentu przewodu pokarmowego i włóknienia; mogą tworzyć się przetoki, zwężenia i ropnie.

Proces zapalny tkanek układu pokarmowego wynika z niepohamowanej odpowiedzi immunologicznej. W wyzwalaniu i wzmacnianiu procesu zapalnego istotną rolę odgrywa interleukina 23, której podwyższony poziom wykrywa się u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna.
Nie bez znaczenia są również czynniki genetyczne. Potwierdzona obecność mutacji w genie NOD2/CARD12 istotnie zwiększa ryzyko zachorowania i to w młodym wieku.

Możliwości terapeutyczne

Ponieważ choroba Leśniowskiego-Crohna jest nieuleczalna, terapia ma charakter przewlekły i skupia się na łagodzeniu stanu zapalnego, opóźnieniu fazy remisji oraz uzupełnieniu niedoborów pokarmowych, a także poprawie komfortu pacjenta poprzez zmniejszenie dolegliwości bólowych czy biegunek i nudności. Niestety, tylko u ok. 5% pacjentów po jednym rzucie choroby utrzymuje się długotrwała remisja bez fazy ostrej.

Podstawowymi lekami stosowanymi w celu uzyskania remisji są glikokortykosteroidy. Ze względu na szereg działań niepożądanych i powikłań długoterminowej kuracji nie zaleca się ich stosowania dłużej niż przez 12 tygodni i należy odstawiać je stopniowo. Nie nadają się więc do przewlekłego stosowania.
Inną grupą leków są immunosupresanty, takie jak azatiopryna, merkaptopuryna czy metotreksat, chociaż ten ostatni jest coraz rzadziej stosowany ze względu na m.in. działanie teratogenne.

Dysponujemy ponadto aminosalicylanami (mesalazyna, sulfasalazyna) dostępnymi w formie doustnej lub w czopkach. Ich stosowanie nie jest obarczone poważnymi działaniami niepożądanymi, jednak wykazują niewielką skuteczność w leczeniu aktywnej formy choroby Leśniowskiego-Crohna, szczególnie w ciężkim stadium.

Stosuje się również leczenie chirurgiczne, głównie w sytuacji, gdy konieczna jest resekcja chorobowo zmienionego fragmentu jelita, wycięcie powstałej przetoki lub drenaż ropnia.

Leczenie biologiczne – mechanizmy działania

Ostatnią dostępną formą terapii są leki biologiczne. Najczęściej podaje się je pacjentom, u których leczenie wymienione powyżej (tzw. konwencjonalne) nie okazało się skuteczne lub z jakiegoś powodu jest przeciwwskazane.

Terapia biologiczna ma na celu wpłynięcie na mechanizmy immunologiczne organizmu i kontrolowanie procesu zapalnego. Do tej grupy należą przeciwciała monoklonalne. Wyróżniamy przeciwciała skierowane przeciwko TNF-α oraz interleukinom IL 12 i IL 23, a także inhibitory integry i kinaz janusowych.
Czynnik martwicy nowotworu TNF-α (tumor necrosis factor) to cytokina, która odgrywa kluczową rolę w indukcji zapalenia, przede wszystkim poprzez uszkodzenie tkanek za pośrednictwem limfocytów T. Hamowanie aktywności cytokiny TNF-α okazało się skuteczne w przypadku łagodzenia chorób reumatycznych, a także chorób skóry i układu pokarmowego, w tym choroby Leśniowskiego-Crohna. Do grupy przeciwciał skierowanych przeciwko TNF-α stosowanych w terapii tego schorzenia należy infliksimab i adalimumab.

Z kolei inhibitory integryn zapobiegają adhezji i przenikaniu leukocytów przez śródbłonek naczyniowy do tkanki śródmiąższowej, która jest zmieniona zapalnie. Ogranicza to i wycisza proces zapalny w tych miejscach. Do inhibitorów integryn należy wedolizumab.

Kolejny lek, ustekinumab, poprzez wiązanie się z białkiem p40, wspólnym dla interleukiny 12 i 23, hamuje ich aktywność. Interleukiny te to cytokiny, które biorą udział w odpowiedzi immunologicznej.
Upadacytynib (Rinvoq) to z kolei selektywny i odwracalny inhibitor kinaz janusowych (JAK). Kinazy te to wewnątrzkomórkowe enzymy, przekazujące sygnały dla cytokin i czynników wzrostu, biorących udział w nadzorze immunologicznym, procesach zapalnych i hematopoezie. Upadacytynib preferencyjnie hamuje przekaźnictwo JAK1 lub JAK1/3.

Jako jedyny spośród omawianych tu przeciwciał upadacytynib jest lekiem podawanym doustnie, a więc w bardzo wygodnej dla pacjenta formie, niewymagającej hospitalizacji czy wizyt w ambulatorium w celu podania leku.

Ze względu na budowę leki biologiczne dzielimy na humanizowane (wówczas ich nazwa kończy się na -izumab), które zawierają 10% białka mysiego, oraz w całości ludzkie (wówczas ich nazwa kończy się na -umab).