Bezpieczeństwo stosowania syntetycznych leków przeciwgrzybiczych

Zakażenia grzybicze są wywoływane przez szeroką gamę grzybów, wszechobecnych w środowisku. Mogą one dotykać zarówno ludzi zdrowych, jak i tych o osłabionym układzie immunologicznym.

Częstość występowania zakażeń grzybiczych wzrasta wraz ze wzrostem liczby osób z immunosupresją – osoby po przeszczepach, pacjenci onkologiczni poddawani chemioterapii, osoby z HIV/AIDS czy pacjenci stosujący długotrwale kortykosteroidy są szczególnie narażeni; ze wzrostem liczby zabiegów medycznych – katetery wewnątrznaczyniowe, wszczepienia urządzeń medycznych oraz długotrwała hospitalizacja sprzyjają kolonizacji przez grzyby; ze starzeniem się społeczeństwa – osoby starsze mają słabszą odporność, co zwiększa ryzyko zakażeń; z powszechnym stosowaniem antybiotyków – antybiotyki o szerokim spektrum działania zaburzają florę bakteryjną organizmu, co może sprzyjać nadmiernemu wzrostowi grzybów.

Wyróżniamy zakażenia grzybicze powierzchowne (np. grzybice skóry i paznokci) oraz głębokie, systemowe, które mogą prowadzić do ciężkich zakażeń narządowych. Wskaźniki występowania różnią się geograficznie, np. kandydoza jest częsta na całym świecie, a histoplazmoza i kokcydioidomikoza są typowe dla regionów endemicznych.

Etiologia zakażeń grzybiczych obejmuje grzyby oportunistyczne oraz grzyby patogenne. Najczęstsze rodzaje patogenów to:

• Drożdżaki – Candida spp. są najczęstszymi patogenami oportunistycznymi. Wywołują kandydozę, która może obejmować różne narządy, w tym błony śluzowe, skórę oraz układ krwionośny.
• Pleśniaki – Aspergillus spp. są odpowiedzialne za aspergilozę, która często dotyka osoby z zaburzeniami odporności i bywa śmiertelna.
• Dermatofity – grzyby takie jak Trichophyton, Microsporum i Epidermophyton atakują naskórek, włosy i paznokcie, wywołując grzybice skóry.
• Grzyby dimorficzne – jak Histoplasma capsulatum i Coccidioides immitis, które mogą powodować zakażenia układowe, szczególnie w regionach endemicznych (histoplazmoza, kokcydioidomikoza).

Leczenie grzybic jest więc w wielu przypadkach trudne, zależne zarówno od prawidłowego rozpoznania, jak i wrażliwości grzyba na konkretny lek. Ponadto leczenie jest zazwyczaj długotrwałe, niepozbawione działań niepożądanych, a nawet toksycznych.

Syntetyczne leki przeciwgrzybicze działają poprzez zakłócanie kluczowych procesów metabolicznych grzybów, prowadząc do zahamowania ich wzrostu lub zniszczenia. Mechanizm działania leków przeciwgrzybiczych koncentruje się głównie na strukturach i funkcjach charakterystycznych dla komórek grzybiczych, co minimalizuje wpływ na komórki ludzkie. Główne grupy syntetycznych leków przeciwgrzybiczych to azole, alliloaminy, echinokandyny i antymetabolity.

Podział syntetycznych leków przeciwgrzybiczych wraz z ich mechanizmem działania przestawia się następująco.

Azole

Hamowanie enzymu 14-α-demetylazy – enzymu biorącego udział w biosyntezie ergosterolu, kluczowego składnika błony komórkowej grzyba. Blokada 14-α-demetylazy prowadzi do akumulacji toksycznych związków sterolowych, co destabilizuje błonę komórkową.

Zaburzenie przepuszczalności błony komórkowej – uszkodzona błona powoduje wyciek jonów i innych składników komórkowych, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki grzyba.
Przykłady: flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worikonazol

Alliloaminy

Hamowanie enzymu epoksydazy skwalenowej – enzym ten jest kluczowy w syntezie ergosterolu. Blokada epoksydazy skwalenowej prowadzi do akumulacji skwalenu, co jest toksyczne dla komórki grzyba.
Zaburzenie struktury i funkcji błony komórkowej – brak ergosterolu w błonie komórkowej grzyba powoduje jej destabilizację, co prowadzi do zahamowania wzrostu grzyba lub jego śmierci.
Przykłady: terbinafina, naftifina

Częstość występowania zakażeń grzybiczych wzrasta wraz ze wzrostem liczby osób z immunosupresją – osoby po przeszczepach, pacjenci onkologiczni poddawani chemioterapii, osoby z HIV/AIDS czy pacjenci stosujący długotrwale kortykosteroidy są szczególnie narażeni.

Echinokandyny

Hamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu – kluczowego składnika ściany komórkowej grzyba. Blokada tego składnika powoduje osłabienie strukturalne ściany komórkowej, co prowadzi do jej rozpadania.
Liza komórek grzyba – uszkodzona ściana komórkowa traci swoją integralność, co skutkuje pękaniem komórek i śmiercią grzyba.

Przykłady: kaspofungina, mikafungina, anidulafungina

Antymetabolity

Przekształcanie flucytozyny do 5-fluorouracylu – po przeniknięciu do komórki grzyba flucytozyna przekształca się w 5-fluorouracyl, który jest wbudowywany do RNA, zaburzając procesy syntezy białek.
Hamowanie syntezy DNA – flucytozyna działa również na etapie syntezy DNA, co prowadzi do zahamowania wzrostu i replikacji komórek grzyba.
Przykłady: flucytozyna

W niniejszym artykule zostaną omówione syntetyczne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli.

Flukonazol

Flukonazol należy do syntetycznych leków przeciwgrzybiczych z grupy leków azolowych (pochodna triazolu). Lek jest silnym swoistym inhibitorem syntezy steroli przez komórkę grzyba. Mechanizm działania polega na zaburzaniu biosyntezy ergosterolu – podstawowego składnika błony komórkowej wrażliwych grzybów. W dużych stężeniach flukonazol może zwiększać saturację kwasów tłuszczowych błony komórkowej grzyba. Lek wykazuje działanie w kierunku Blastomyces dermatitidis, Candida albicans oraz innych rodzajów Candida, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Microsporum canis, Trichophyton. Oporność na lek występuje rzadko, jednak stwierdzono niewrażliwe szczepy Candida albicans u chorych na AIDS, leczonych długotrwale flukonazolem z powodu kandydozy gardła i przełyku.

Wskazania do stosowania flukonazolu

• Kandydoza błon śluzowych obejmująca jamę ustną, gardło i przełyk oraz układ oddechowy.
• Ostra i nawracająca kandydoza pochwy.
• Drożdżakowate zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające.
• Przewlekła kandydoza śluzówkowo-skórna uwarunkowana genetycznie.
• Przewlekła zanikowa kandydoza jamy ustnej (związana ze stosowaniem protez zębowych).
• Kandydoza wieloogniskowa, uogólniona, z zajęciem otrzewnej, wsierdzia, dróg oddechowych, dróg moczowych, opon mózgowych.
• Grzybice skóry: grzybica stóp, grzybica skóry gładkiej, grzybica pachwin, łupież pstry.
• Grzybica paznokci, gdy inne leczenie jest nieodpowiednie.
• Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zarażenia kryptokokami o innej lokalizacji (np. płuca, skóra).
• Zapobieganie nawrotom drożdżakowatego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zarażonych HIV, którzy należą do grup zwiększonego ryzyka nawrotów.
• Zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej epizodów w ciągu roku). Zapobieganie grzybicom u chorych z upośledzoną odpornością, takich jak pacjenci z nowotworami otrzymujący chemioterapię lub radioterapię, pacjenci po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, pacjenci z neutropenią.

Działania niepożądane podczas stosowania flukonazolu występują rzadko, jednak odnotowano przypadki agranulocytozy, leukopenii, małopłytkowości, neutropenii, hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię, hipokaliemię, drżenie, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT, niewydolność wątroby, martwicę oraz uszkodzenie komórek wątroby, martwicę toksyczną rozpływną naskórka, zespół Stevensa i Johnsona oraz obrzęk naczynioruchowy.

Do najważniejszych interakcji flukonazolu należą te z lekami wydłużającymi odstęp QT i metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4 (np. z cisaprydem, astemizolem, pimozydem, chinidyną, erytromycyną), a w przypadku podawania dawki 400 mg lub większej – również z terfenadyną. Flukonazol może wpływać także na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9. Może nasilać działanie amitryptyliny i nortryptyliny, celekoksybu, NLPZ (np. ibuprofenu, flurbiprofenu), sakwinawiru, teofiliny i zydowudyny. Ponadto, flukonazol hamuje metabolizm i nasila działanie ośrodkowe pochodnych benzodiazepiny; jeśli konieczne jest równoległe stosowanie tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki pochodnych benzodiazepiny oraz monitorowanie chorego. Bardzo ważne jest to, że flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny; stąd też konieczne może być dostosowanie dawki karbamazepiny. Wykazano także, że flukonazol wydłuża osoczowy t1/2 i nasila działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika oraz leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (warfaryna). Ostatnia interakcja przejawia się wydłużeniem czasu protrombinowego.

Do innych interakcji flukonazolu należą te z takrolimusem, cyklosporyną, sirolimusem i ewerolimusem. Ryfampicyna skraca średnio o 20% t1/2 flukonazolu; w trakcie równoległego stosowania tych leków należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji z azytromycyną, środkami zobojętniającymi sok żołądkowy ani pokarmem. Ponadto, flukonazol nie wpływa na skuteczność złożonych preparatów antykoncepcyjnych.

Lek należy do kategorii D. W czasie ciąży nie należy stosować dużych dawek flukonazolu, w szczególności podawanych w sposób długotrwały, z wyjątkiem sytuacji zagrażających życiu. Nie powinno się też stosować standardowych dawek flukonazolu i krótkotrwałego leczenia, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.