Bezpieczeństwo stosowania antybiotyków przeciwgrzybiczych

Ciągły wzrost częstości występowania infekcji grzybiczych powoduje, że ich rozpoznawanie, leczenie i profilaktyka jest sprawą niezwykle ważną dla całego środowiska medycznego. Artykuł ma na celu przybliżenie farmaceutom zasad leczenia zakażeń grzybiczych skóry za pomocą antybiotyków przeciwgrzybiczych. Omówione w nim zostaną wskazania, mechanizm działania i bezpieczeństwo stosowania zarejestrowanych antybiotyków przeciwgrzybiczych.

Amfoterycyna B

Amfoterycyna to przeciwgrzybiczy antybiotyk polienowy zaliczany do grupy heptaenów, wytwarzany przez Streptomyces nodosus. Lek, w zależności od stężenia, wykazuje działanie grzybobójcze lub grzybostatyczne. Mechanizm działania polega na wiązaniu się leku z zawierającymi sterole błonami komórkowymi grzybów i zmianie ich przepuszczalności. Powinowactwo amfoterycyny do ergosterolu, składnika błon komórkowych grzybów, jest znacznie większe niż do cholesterolu wchodzącego w skład komórek ssaków, nie wyklucza to jednak występowania działań niepożądanych związanych z powinowactwem do cholesterolu.

Lek w postaci koloidalnej zawiesiny jest trwałym kompleksem amfoterycyny B i soli sodowej siarczanu cholesterylu. Postać koloidalna amfoterycyny B wykazuje taki sam mechanizm działania, jak postać konwencjonalna, lecz jej toksyczność jest mniejsza. W postaci liposomalnej amfoterycyna B wbudowana jest w lipidową błonę liposomów o średnicy nieprzekraczającej 100 nm, zbudowanych z uwodornionej fosfatydylocholiny, distearylofosfatydyloglicerolu i cholesterolu. Po podaniu i.v. amfoterycyna w postaci koloidalnej jest szybko wychwytywana i magazynowana przez wątrobę, skąd amfoterycyna B jest stopniowo uwalniana i transportowana do nerek.

Spektrum działania amfoterycyny B to: Candida spp., Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Sporotrix schenckii, Blastomyces dermatiditis, Rhodotorula spp., Mucor mucedo, Histoplasma capsulatum, Leishmania infantum.

Wskazania do stosowania amfoterycyny B:

• Leczenie ciężkich, uogólnionych i/lub głębokich zakażeń grzybiczych (np. w rozsianej kandydozie i aspergilozie).
• Leczenie ciężkiej inwazyjnej kandydozy.
• Leczenie empiryczne pacjentów z gorączką i neutropenią oraz z podejrzeniem zakażeń grzybiczych.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem amfoterycyny B zalicza się: dreszcze, gorączkę, nudności i wymioty. Rzadko występują: tachykardia, hiperbilirubinemia, reakcje anafilaktyczne, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipokaliemia, duszność, skurcz oskrzeli, nadciśnienie lub niedociśnienie. Odnotowano jednak występowanie małopłytkowości, zatrzymanie akcji serca, zwiększenie aktywności AST, drgawki, encefalopatię, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek po stosowaniu leku. Ze względu na mniejszą nefrotoksyczność preparatu w porównaniu z konwencjonalną postacią amfoterycyny B rzadziej obserwowano pogorszenie czynności nerek. Pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby należy obserwować, a w razie pogorszenia czynności wątroby rozważyć zaprzestanie podawania leku.

Zaleca się zachowanie ostrożności u chorych leczonych równolegle lekami, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z konwencjonalną postacią amfoterycyny B, jak leki nefrotoksyczne (np. antybiotyki aminoglikozydowe, cisplatyna, pentamidyna, cyklosporyna i takrolimus), glikokortykosteroidy i hormon kortykotropowy (ACTH), leki mogące nasilać hipokaliemię, glikozydy naparstnicy (nasilenie ich toksyczności), środki zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane (nasilenie ich działania) i leki przeciwarytmiczne, których działanie może być nasilone w przypadku hipokaliemii. Należy pamiętać, że cyklosporyna podawana w dużych dawkach równocześnie z amfoterycyną B w postaci kompleksu lipidowego może zwiększać stężenie kreatyniny we krwi. Ponieważ wyniki niektórych badań doświadczalnych wskazują na możliwość indukowania przez azolowe leki przeciwgrzybicze (m.in. ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, flukonazol) oporności na amfoterycynę B, wskazana jest ostrożność podczas ich równoległego stosowania, zwłaszcza u chorych z upośledzoną odpornością.
Amfoterycyna w postaci konwencjonalnej stosowana w pojedynczych przypadkach u kobiet w ciąży nie wpływała na płód (kategoria B). Ze względu na brak odpowiednich badań dotyczących amfoterycyny w postaci kompleksów lipidowych u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią zaleca się dokładne rozważenie korzyści i ryzyka wynikających z leczenia.

Anidulafungina

Anidulafungina to półsyntetyczna echinokandyna, lipopeptyd syntetyzowany z produktu fermentacji Aspergillus nidulans. Hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, składnika ściany komórkowej grzybów. Anidulafungina działa grzybobójczo na drożdżaki z rodzaju Candida. Wykazuje aktywność przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek w grzybni Aspergillus fumigatus. Wskazania do stosowania obejmują leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych oraz dzieci po 1. miesiącu życia.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych zalicza się: zaburzenia krzepnięcia, drgawki, ból głowy, biegunkę, nudności, wymioty, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, hipokaliemię, uderzenia gorąca, zwiększenie aktywności ALT i AST, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej i bilirubiny we krwi.
Nie jest konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy podczas równoległego stosowania z cyklosporyną, worykonazolem, takrolimusem, amfoterycyną B, ryfampicyną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy i środków znieczulających. Leku nie należy stosować u kobiet w ciąży oraz podczas karmienia piersią.

Kaspofungina

Kaspofungina to półsyntetyczny lipopeptyd syntetyzowany z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków, który nie występuje w komórkach ssaków. Kaspofungina działa grzybobójczo na drożdżaki z rodzaju Candida oraz grzyby z rodzaju Aspergillus.

Wskazania do stosowania kaspofunginy:

• Leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych lub dzieci.
• Leczenie inwazyjnej aspergilozy u dorosłych lub dzieci w przypadku oporności na leczenie amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i/lub itrakonazolem albo nietolerancji tych leków.
• Leczenie empiryczne w przypadku podejrzenia zakażenia Candida spp. lub Aspergillus spp. u dorosłych lub dzieci z gorączką i neutropenią.

Podawanie kaspofunginy wiąże się niestety z dużym ryzykiem występowania działań niepożądanych. Najczęstsze to: ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, niedokrwistość, tachykardia, zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca, duszności, zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, niedobór magnezu we krwi, zmniejszenie stężenia albumin, zmniejszenie liczby leukocytów, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie wydalania białka w moczu).

Do istotnych klinicznie interakcji kaspofunginy zalicza się interakcje z cyklosporyną. Cyklosporyna zwiększa AUC kaspofunginy o ok. 35%. Podczas równoległego stosowania tych leków zwiększa się aktywność aminotransferaz. Ponadto kaspofungina zmniejsza stężenie takrolimusu; podczas równoległego stosowania tych leków konieczne jest monitorowanie stężeń takrolimusu. Ryfampicyna zwiększa AUC i stężenie kaspofunginy w pierwszym dniu podawania obu leków. Podczas długotrwałego stosowania obu leków ryfampicyna zmniejsza stężenie kaspofunginy, nie wpływając istotnie na AUC. Stężenie kaspofunginy może ulegać zmniejszeniu podczas równoległego stosowania efawirenzu, newirapiny, deksametazonu, fenytoiny i karbamazepiny.

Lek należy do kategorii C. U kobiet w ciąży można stosować wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności.