Bezpieczeństwo stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwbólowych – pochodne kwasu octowego

NLPZ-y to duża grupa leków o bardzo różnorodnej budowie chemicznej i rozległych możliwościach zastosowań terapeutycznych.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, ang. nonsteroidal antiinflamatory drugs) obejmują nieselektywne inhibitory cyklooksygenaz – NS-NSAIDs (ang. nonselective nonsteroidal antiinflamatory drugs), czyli m.in. kwas acetylosalicylowy oraz selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2), np. koksyby. NLPZ-y to duża grupa leków o bardzo różnorodnej budowie chemicznej i rozległych możliwościach zastosowań terapeutycznych, mających jednak co najmniej trzy istotne cechy wspólne:

• identyczne podstawowe właściwości farmakologiczne,
• podobny podstawowy mechanizm działania,
• jakościowo zbliżone działania niepożądane.

Wszystkie NLPZ-y działają przeciwbólowo, przeciwgorączkowo i przeciwzapalnie. Oczywiście w sile tych działań występują istotne różnice, a fakt posiadania tych samych właściwości bynajmniej nie przesądza o istnieniu takich samych wskazań klinicznych. Bardziej złożony problem stanowi też fakt, że choć działanie przeciwbólowe wykazują wszystkie NLPZ, nie wszystkie mogą być jako leki przeciwbólowe stosowane, bo w przypadku przynajmniej niektórych z nich działania przeciwbólowe zależą głównie od właściwości przeciwzapalnych. Na przykład działająca bardzo silnie przeciwzapalnie indometacyna ma słabe działanie przeciwbólowe i jako lek przeciwbólowy, np. w bólach głowy, nie może być wykorzystywana. Dlatego też tylko niektóre z NLPZ-ów mogą być stosowane w zmniejszaniu łagodnych do umiarkowanych bólów różnego pochodzenia (np. bólów głowy, w tym migrenowych, bólów po mniej- szych zabiegach chirurgicznych, początkowych bólów towarzyszących stanom nowotworowym). Oprócz przedstawionych właściwości poszczególne leki mogą też wywierać działanie antyagregacyjne (przeciwpłytkowe), choć tu główna rola przypada kwasowi acetylosalicylowemu.

Mechanizm działania przeciwbólowego polega na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy (COX), enzymu uczestniczącego w jednym ze szlaków przemian kwasu arachidonowego, którego końcowymi produktami są prostaglandyny (PG), tromboksan (Tx) i prostacyklina (PGI2). Na początku lat 90. XX wieku stwierdzono, że istnieją co najmniej dwa izoenzymy COX. COX-1 występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych (płytki krwi, śluzówka żołądka, nerki, endotelium) i bierze udział w przemianie kwasu arachidonowego do prostaglandyny E2, I2 oraz tromboksanu A2. Działa więc cytoprotekcyjnie na przewód pokarmowy, wpływa korzystnie na przepływ krwi w nerkach oraz reguluje funkcję płytek krwi. Oprócz wszechobecnego COX-1 stwierdzono występowanie indukowanego COX-2, który powstaje przede wszystkim w następstwie działania endotoksyny lub cytokin prozapalnych (IL-1, TNF alfa), a obecność mRNA kodującego COX-2 stwierdzono w zmienionych zapalnie tkankach. COX-2 jest odpowiedzialna za powstanie prostaglandyn indukujących wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk i ból. Należy jednak podkreślić, że COX-2 występuje w organizmie także w warunkach fizjologicznych (konstytutywna COX-2) w OUN, komórkach kanalików nerkowych, układu rozrodczego, śródbłonka i oskrzeli. W pierwszym etapie pojawiły się leki o większym powinowactwie do COX-2 (tzw. leki preferencyjne), a w końcu lat 90. XX wieku leki wybiórczo działające na ten izoenzym (tzw. leki selektywne).

Współcześnie NLPZ-y dzieli się na trzy grupy:

1. Klasyczne (leki I generacji) mające kilka do kilkudziesięciu razy większe powinowactwo do COX-1 niż COX-2.
2. Działające preferencyjnie na COX-2, mające nieco większe powinowactwo do COX-2 niż do COX-1 (leki II generacji).
3. Leki o 200 i więcej razy większym powinowactwie do COX-2 niż do COX-1 (leki III generacji).

Bardzo ważny jest również fakt, że NLPZ charakteryzują dodatkowe pozacyklooksygenazowe mechanizmy wpływu na powstawanie bólu i proces zapalny. Na przykład kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacyna, ketoprofen, kwas mefenamowy, meloksykam i piroksykam mają zdolność do hamowania przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca zapalenia w tkankach. Nimesulid z kolei zmniejsza przyleganie neutrofilów do śródbłonka, zmniejsza produkcję wolnych rodników, hamuje obumieranie chondrocytów, redukuje też stężenie cytoplazmatycznych metaloproteinaz. Może również modulować aktywność receptorów dla glikokortykosteroidów. Do pochodnych kwasu octowego zaliczanych do NLPZ-ów należą dwie grupy związków. Jedna z nich to pochodne kwasu fenylooctowego, w której to najważniejsza rola przypada diklofenakowi. Druga grupa to pochodne kwasu indolooctowego, do której zaliczamy indometacynę i acemetacynę.

ACEKLOFENAK

Działanie aceklofenaku polega głównie na hamowaniu cyklooksygenaz: w większym stopniu indukowalnej (COX-2), odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn prozapalnych w miejscu zapalenia niż konstytutywnej (COX-1), odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne. Lek stosowany jest w objawowym leczeniu bólu i stanów zapalnych w chorobie zwyrodnieniowej stawów, RZS oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa.

Do najważniejszych przeciwwskazań do stosowania aceklofenaku zalicza się: nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub inne NLPZ, astmę, skurcz oskrzeli, ostre zapalenie błony śluzowej nosa, krwawienie lub choroby związane z krwawieniem, krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego związane z wcześniejszym leczeniem NLPZ,

czynną lub nawracającą chorobę wrzodową żołądka albo krwawienie (co najmniej dwa epizody stwierdzonego owrzodzenia lub krwawienia), ciężką niewydolność nerek lub wątroby, zastoinową niewydolność serca (klasa II–IV wg NYHA), chorobę niedokrwienną serca, chorobę naczyń obwodowych lub naczyń mózgowych oraz III trymestr ciąży. Najczę- ściej występujące działania niepożądane towarzyszące stosowaniu aceklofenaku zostały wymienione w tabeli 1.

Aceklofenak jest metabolizowany przez CYP2C9 i może być inhibitorem tego izoenzymu. Z tego względu możliwe jest występowanie interakcji z fenytoiną, cymetydyną, tolbutamidem, fenylobutazonem, amiodaronem, mikonazolem, sulfafenazolem. Należy unikać równoległego stosowania z digoksyną, kortykosteroidami (zwiększone ryzyko owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwawienia), lekami hamującymi czynność płytek krwi i selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego). NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny); należy uważnie monitorować pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe i aceklofenak.

ACEMETACYNA

Acemetacyna hamuje COX-1 i COX-2, uwalnianie enzymów proteolitycznych, histaminy i hialuronidazy oraz aktywność dopełniacza; działa jako antagonista bradykininy i serotoniny. Wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, hamuje agregację płytek krwi. Jednym z głównych metabolitów acemetacyny jest indometacyna. Acemetacyna działa silniej od indometacyny przeciwzapalnie i hamująco na uwalnianie histaminy z komórek tucznych w sposób zależny od dawki, natomiast słabiej hamuje syntezę prostaglandyn (słabsze działanie uszkadzające błonę śluzową układu pokarmowego). Wskazania do stosowania acemetacyny to RZS, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, choroby zwyrodnieniowe stawów, bóle okolicy lędźwiowo-krzyżowej, bóle pooperacyjne, ostre napady dny moczanowej. Przeciwwskazaniami do stosowania acemetacyny są: nadwrażliwość na lek, zaburzenia czynności układu krwiotwórczego o nieznanej przy- czynie, III trymestr ciąży, czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy, krwawienia (co najmniej dwa różne epizody potwierdzonego owrzodzenia lub krwawienia w wywiadzie), krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja po stosowaniu NLPZ w wywiadzie, astma, pokrzywka lub ostre zapalenie błony śluzowej nosa po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ, ciężka niewydolność serca. Leku nie można stosować u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane acemetacyny zostały przedstawione w tabeli 1.