Bezpieczeństwo stosowania syntetycznych leków przeciwgrzybiczych

Itrakonazol

Itrakonazol to kolejny lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania, pochodna triazolu. Mechanizm działania polega na blokowaniu syntezy ergosterolu błony komórkowej grzyba, co powoduje zmianę jej przepuszczalności oraz zaburzenie syntezy chityny, a w konsekwencji zahamowanie wzrostu i obumarcie komórki grzyba. Itrakonazol jest aktywny wobec następujących rodzajów i gatunków grzybów:

• Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Candida spp. włącznie z C. albicans, C. glabrata, C. krusei, Malassezia spp., Cryptococcus neoformans oraz wielu innych.

Wskazania do stosowania itrakonazolu

• Ginekologia: grzybica sromu i pochwy.
• Dermatologia: łupież pstry, grzybice skóry, grzybice paznokci, a także kandydozy jamy ustnej wywołane przez dermatofity i/lub grzyby z rodzaju Candida.
• Okulistyka: grzybicze zapalenie rogówki wywołane przez dermatofity i/lub drożdżaki.
• Grzybice układowe lub wieloogniskowe: aspergiloza, kandydoza, kryptokokoza (włącznie z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu), histoplazmoza, sporotrychoza, parakokcydioidomikoza, blastomikoza, chromomikoza i inne rzadkie grzybicze zakażenia układowe.

Działania niepożądane obejmują przede wszystkim objawy ze strony przewodu pokarmowego (zaburzenia łaknienia, nudności, wymioty, biegunki). Po leczeniu trwającym miesiąc, a także u chorych z objawami zapalenia wątroby,należy kontrolować czynność wątroby. W przypadku zaburzeń czynności wątroby należy przerwać leczenie.

Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4, takie jak rytonawir, indynawir i klarytromycyna, mogą zwiększać dostępność biologiczną itrakonazolu. Z kolei itrakonazol może hamować metabolizm leków przekształcanych przez izoenzymy CYP3A, co może prowadzić do nasilenia lub przedłużenia czasu ich działania, jak również ujawniania się działań niepożądanych. Podobnie do flukonazolu, w trakcie leczenia itrakonazolem nie należy stosować terfenadyny, astemizolu, cisaprydu, triazolamu, mizolastyny, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna) oraz alkaloidów sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina, ergometryna, metyloergometryna). Interakcje mogą także zachodzić przy równoczesnym stosowaniu: doustnych leków przeciwzakrzepowych, inhibitorów proteazy HIV (rytonawir, indynawir, sakwinawir), niektórych leków przeciwnowotworowych (alkaloidy barwinka, busulfan, docetaksel), leków immunosupresyjnych (cyklosporyna, takrolimus, sirolimus), digoksyny, karbamazepiny.

Bardzo ważne jest, że wchłanianie itrakonazolu jest zmniejszone u chorych ze zwiększonym pH soku żołądkowego. Chorzy przyjmujący leki zobojętniające sok żołądkowy powinni je stosować co najmniej 2 godz. po podaniu itrakonazolu.

Lek należy do kategorii C. U kobiet w wieku rozrodczym w trakcie leczenia itrakonazolem wskazane jest stosowanie środków antykoncepcyjnych do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu leczenia.

Pozakonazol

Mechanizm działania przeciwgrzybicznego polega na inhibicji 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Lek wykazuje aktywność w kierunku gatunków z rodzaju Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus), rodzaju Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. famata, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi i gatunki z rodzaju Fusarium.

Syntetyczne leki przeciwgrzybicze działają poprzez zakłócanie kluczowych procesów metabolicznych grzybów, prowadząc do zahamowania ich wzrostu lub zniszczenia.

Wskazania do stosowania pozakonazolu

Inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B bądź itrakonazol lub jeśli pacjent nie toleruje tych leków;
Fuzarioza oporna na amfoterycynę B bądź w przypadku nietolerowania amfoterycyny B.

Chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerowania itrakonazolu.
Kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol czy flukonazol lub jeśli pacjent nie toleruje tych leków.

Kandydoza jamy ustnej i gardła, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów z upośledzoną odpornością, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących grup pacjentów: z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym otrzymujących chemioterapię mogącą powodować długotrwałą neutropenię i u których występuje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; po przeszczepieniu szpiku.

Pozakonazol wykazuje stosunkowo dużo działań niepożądanych, najczęściej nudności (6%) i ból głowy (8%). Zaobserwowano także występowanie: neutropenii, zaburzeń elektrolitowych, jadłowstrętu, zawrotów głowy, wymiotów oraz dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Lek może powodować zwiększenie wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (w tym AST, ALT, fosfatazy zasadowej, GGTP, bilirubiny).

Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację i jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna itp.) lub induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe itp.) wymienionych szlaków eliminacji mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Poza tym pozakonazol jest silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4, co może powodować interakcje z lekami będącymi substratami dla tego izoenzymu.

Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu.

Worikonazol

Worikonazol to syntetyczny lek przeciwgrzybiczy z grupy leków azolowych, pochodna triazolu. Mechanizm działania polega na inhibicji syntezy steroli przez komórkę grzyba.

Wskazania do stosowania worikonazolu

• Inwazyjna aspergiloza.
• Kandydemia u pacjentów bez neutropenii.
• Poważne, oporne na działanie flukonazolu inwazyjne zakażenia Candida (włącznie z C. krusei). Poważne zakażenia grzybicze wywołane przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Worikonazol jest substratem i inhibitorem izoenzymów CYP2C19, 2C9 i 3A4. Ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i preparaty zawierające ziele dziurawca zmniejszają stężenie worykonazolu we krwi (stąd nie należy stosować tych leków równolegle), ranitydyna, erytromycyna i azytromycyna nie mają wpływu na stężenie worikonazolu we krwi. Worikonazol, podobnie jak pozostałe pochodne triazolu, może zwiększać stężenie w osoczu terfenadyny, astemizolu, cisaprydu, pimozydu, chinidyny; co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i występowania zaburzeń rytmu serca.

Lek należy do kategorii C. Nie można stosować worikonazolu w okresie ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa potencjalne ryzyko dla płodu. Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Ketokonazol

Ketokonazol to syntetyczny lek przeciwgrzybiczy, pochodna imidazolu o szerokim spektrum działania. W zależności od stężenia działa grzybostatycznie lub grzybobójczo. Hamuje biosyntezę ergosterolu w błonie komórkowej grzyba, powodując zmianę jej przepuszczalności i śmierć komórki. Działa na dermatofity (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton), drożdżaki (Candida, Cryptococcus, Malassezia) oraz grzyby dimorficzne (Coccidioides, Histoplasma, Paracoccidioides).

Zgodnie z zaleceniem Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) opartym na wniosku, że ryzyko uszkodzenia wątroby u osób stosujących doustnie ketokonazol przeważa nad korzyściami leczenia infekcji grzybiczych, ketokonazol został wstrzymany w obrocie. Postanowiono także zakazać wprowadzania do obrotu doustnych postaci ketokonazolu.

Ketokonazol w formie tabletek doustnych jest stosowany poza zarejestrowanymi wskazaniami w leczeniu pacjentów z zespołem Cushinga i w związku z tym EMA zwraca uwagę na fakt, iż właściwe władze mogą udostępniać doustne preparaty z ketokonazolem na innych zasadach, by nie pozbawiać tych pacjentów leczenia.

Ketokonazol wskazany jest w miejscowym leczeniu grzybicy skóry tułowia, pachwin, rąk i stóp wywołanych przez Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, a także w leczeniu kandydozy skóry i łupieżu pstrego. Wskazania obejmują także łojotokowe zapalenie skóry związane z obecnością Malassezia ovale.

Działania niepożądane ketokonazolu stosowanego w postaci kremu obejmują świąd, rumień, uczucie pieczenia skóry. Rzadziej występują: krwawienie, uczucie dyskomfortu, suchość skóry, stan zapalny, podrażnienie, parestezje, kontaktowe zapalenie skóry, wysypka, łuszczenie skóry, pokrzywka. W postaci szamponu ketokonazol może powodować: podrażnienie oczu, a w miejscu podania: rumień, podrażnienie, świąd, zapalenie mieszków włosowych, zaburzenia smaku, trądzik, wypadanie włosów, kontaktowe zapalenie skóry, suchość skóry, uczucie pieczenia skóry, łuszczenie naskórka, obrzęk naczynioruchowy oraz zmiany zabarwienia włosów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji miejscowo stosowanego ketokonazolu z innymi lekami. Może wystąpić podrażnienie skóry po miejscowym podaniu ketokonazolu bezpośrednio po długotrwałym, miejscowym leczeniu kortykosteroidami; aby takiej reakcji uniknąć, wskazane jest stopniowe odstawianie kortykosteroidów przed rozpoczęciem leczenia ketokonazolem.

Przedstawione powyżej leki syntetyczne wykazują szeroki zakres działania zarówno przeciwgrzybicznego, jak i przeciwdrożdżakowego. Poza wymienionymi lekami w lecznictwie stosowane są także klotrimazol, mikonazol oraz ekonazol. Są to jednak leki przeznaczone do stosowania miejscowego.

---

Źródła
http://indeks.mp.pl/desc.php?id=307, stan z dn. 5.11.2024.
http://indeks.mp.pl/desc.php?id=410, stan z dn. 5.11.2024.
http://indeks.mp.pl/desc.php?id=1712, stan z dn. 5.11.2024.
Kostowski W. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. 2006, PZWL.
http://www.dermatologia24.pl/leki_przeciwgrzybiczne.htm, stan z dn. 5.11.2024.
Baran E. Interakcje leków przeciwgrzybiczych stosowanych ogólnie z innymi grupami leków. Mikol Lek 2001, 8, 171–174.