Biologiczne leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna

Działania niepożądane po terapii biologicznej

Jak każde leczenie, także terapia biologiczna może wiązać się z pojawieniem się działań niepożądanych. Najczęstsze z nich to reakcje nadwrażliwości na podanie leku – miejscowe pod postacią zmian skórnych, a także reakcje anafilaktyczne. Leki biologiczne mogą również zwiększać ryzyko występowania nowotworów poprzez osłabienie tzw. nadzoru immunologicznego, czyli naturalnej reakcji obronnej na pojawienie się antygenów odmiennych od prawidłowych. W terapii skojarzonej, np. infliksimabu z lekiem immunomodulującym, zaobserwowano częstszą zachorowalność na niektóre rodzaje nowotworów, w tym chłoniaki.

Pacjenci leczeni preparatami biologicznymi są też w dużo większym stopniu zagrożeni poważnymi infekcjami, w tym wymagającymi hospitalizacji. Istotnie zwiększa się ryzyko zachorowania na gruźlicę, grzybicę, zakażenia oportunistyczne, posocznicę, a także infekcje górnych dróg oddechowych. Ze względu na osłabienie układu odpornościowego chorzy otrzymujący te leki mogą łatwiej ulec zakażeniu np. bakterią Salmonella, jednak przy przestrzeganiu zaleceń dietetycznych ryzyko to znacząco się zmniejsza.

Terapia biologiczna ma na celu wpłynięcie na mechanizmy immunologiczne organizmu i kontrolowanie procesu zapalnego. Do tej grupy należą przeciwciała monoklonalne. Wyróżniamy przeciwciała skierowane przeciwko TNF-α, przeciwko interleukinom IL 12 i IL 23, inhibitory integry oraz kinaz janusowych.

Leki anty-TNF cechują się największym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, co jednak nie oznacza, że co do zasady są lekami bezpiecznymi. Preferowane są szczególnie w ciężkich przypadkach, w postaciach przetokowych i gdy pojawiają się objawy pozajelitowe.

W porównaniu z lekami anty-TNF, zarówno wedolizumab, czyli przeciwciało hamujące integrynę, jak i ustekinumab blokujący IL 12 i 23 niosą ze sobą mniejsze ryzyko wystąpienia ciężkich infekcji niż np. infliksimab.

Przed rozpoczęciem terapii należy wykluczyć zakażenie latentne gruźlicą, WZW typu B i C oraz wirusem HIV.

Pacjenci z chorobą onkologiczną w przeszłości również mogą być poddawani leczeniu biologicznemu, należy jednak zachować minimum 2-letni odstęp od zakończenia terapii onkologicznej, a w przypadku nowotworów szczególnie zagrożonych wznową lub przerzutami (czerniak, rak piersi czy nerek) – 5-letni odstęp.

Programy lekowe dostępne w Polsce

W ramach refundowanego leczenia produktami biologicznymi w Polsce do dyspozycji pacjentów jest Program Lekowy B.32, zapewniający terapię poniższymi cząsteczkami:

• infliksimab,
• adalimumab,
• ustekinumab,
• wedolizumab,
• upadacytynib.

Terapia infliksymabem lub adalimumabem dostępna jest dla pacjentów od 6. roku życia, pozostałe leki przeznaczone są dla pełnoletnich chorych.

Pacjent, który chce uczestniczyć w programie lekowym, musi spełniać kryteria włączenia, m.in. posiadać aktywną ciężką lub umiarkowaną postać choroby, ocenianą za pomocą skali CDAI (Crohn’s Disease Activity Index – indeks aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna). W programie lekowym mogą brać udział również pacjenci, u których wytworzyły się przetoki okołoodbytowe nieodpowiadające na terapię antybiotykami, leczenie immunosupresyjne lub chirurgiczne. Kuracja lekami biologicznymi dostępna jest też dla pacjentów po częściowej resekcji jelita, u których wykryto zmiany zapalne w obszarze zespolenia lub w innym odcinku, pomimo stosowania terapii immunosupresyjnej albo gdy ta terapia musiała zostać przerwana.

Wymagana jest także adekwatna wydolność narządowa, potwierdzona badaniami laboratoryjnymi, brak przeciwwskazań zawartych w Charakterystykach Produktów Leczniczych oraz jeśli dotyczy – gotowość do stosowania skutecznej antykoncepcji.

W ramach programu lekowego dostępna jest terapia indukcyjna, o różnym czasie trwania, w zależności od stosowanej cząsteczki. Po zakończeniu terapii indukcyjnej dla każdej substancji dostępna jest terapia podtrzymująca, która może trwać aż do czasu stwierdzenia braku uzyskania zadowalającej odpowiedzi na leczenie lub wystąpienia objawów nadwrażliwości lub toksyczności.

Najnowsze cząsteczki przeciwko chorobie Leśniowskiego-Crohna

• Ryzankizumab

Ryzankizumab (Skyrizi) to humanizowane przeciwciało monoklonalne zatwierdzone do stosowania w chorobie Leśniowskiego-Crohna przez FDA (Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) w lipcu 2022 r.
Ryzankizumab posiada zbliżony mechanizm działania do ustekinumabu, z tą różnicą, że ryzankizumab blokuje aktywność selektywnie wyłącznie interleukiny 23. Interleukina ta indukuje stan zapalny, tym samym zahamowanie jej aktywności zmniejsza stan zapalny toczący się w przewodzie pokarmowym.
Korzyści związane ze stosowaniem tego leku, przeważające nad np. ustekinumabem, wiążą się z faktem, że IL 12 może sprawować nadzór immunologiczny w rozwoju nowotworów, tym samym blokowanie jej, szczególnie podczas długotrwałego stosowania, może nie być korzystne dla pacjenta i sprzyjać występowaniu nowotworów w przyszłości. Ryzankizumab cechuje się też lepszym profilem bezpieczeństwa niż lek hamujący aktywność IL 12 i 23.

W Polsce ryzankizumab znajduje zastosowanie w terapii łuszczycy plackowatej o umiarkowanym lub ciężkim stopniu oraz leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów o przebiegu agresywnym. W tych chorobach może być refundowany i wydawany bezpłatnie w ramach programów lekowych.

• Mirikizumab

Mirikizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne. Podobnie do ryzankizumabu, działa selektywnie na interleukinę 23 z pominięciem IL 12.

Dawki indukcyjne podaje się w formie infuzji dożylnej, natomiast leczenie podtrzymujące może być podawanie podskórnie. Mirikizumab (Omvoh) w Polsce jest aktualnie wskazany do stosowania w czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednak na podstawie randomizowanego badania fazy 2 u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna wiemy, że również w tym schorzeniu wywołuje korzystną odpowiedź terapeutyczną.

Trwają dalsze badania kliniczne (także w Polsce), które mają ocenić skuteczność w porównaniu z innymi lekami oraz długotrwałe bezpieczeństwo stosowania tej cząsteczki.

• Brazikumab

Brazikumab to również przeciwciało monoklonalne selektywnie blokujące interleukinę 23. Podobnie do mirikizumabu, dawki inicjujące podaje się dożylnie, a terapia podtrzymująca podawana jest podskórnie.
Trwają badania kliniczne nad tym lekiem, aby ocenić jego skuteczność i bezpieczeństwo – zarówno w chorobie Leśniowskiego-Crohna, jak i we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Na podstawie randomizowanych badań fazy 2a wiemy, że lek ten jest dobrze tolerowany i posiada akceptowalny poziom bezpieczeństwa w okresie 100 tygodni stosowania. Czekamy na dalsze wyniki.

• Guselkumab

Guselkumab (Tremfya) to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne selektywnie blokujące interleukinę 23 – tak jak powyższe leki. Znajduje zastosowanie w chorobie Leśniowskiego-Crohna oraz WZJG. Lek ten także jest w trakcie badań klinicznych. Wyniki są obiecujące.

Aktualne wskazania z Charakterystyki Produktu Leczniczego dla Tremfyi to terapia łuszczycy plackowatej u osób dorosłych, które kwalifikują się do leczenia ogólnego.

---

Źródła:
https://ptg-e.org.pl/wp-content/uploads/2022/06/Wytyczne_chorba-Crohna_PL-1.pdf, stan z dnia 26.09.2024.
https://j-elita.org.pl/dla-chorego/, stan z dnia 26.09.2024.
https://www.gov.pl/attachment/bbe74e4e-4fd0-44fc-9d37-c762a8ea496a
https://www.cochrane.org/pl/CD008870/IBD_rola-aminosalicylanow-w-leczeniu-aktywnej-postaci-choroby-lesniowskiego-i-crohna, stan z dnia 26.09.2024.
https://www.termedia.pl/gastroenterologia/FDA-zatwierdza-ryzankizumab-w-terapii-choroby-Lesniowskiego-Crohna,47541.html, stan z dnia 26.09.2024.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34748774/, stan z dnia 26.09.2024.
https://jelito.net/leczenie/mirikizumab, stan z dnia 26.09.2024.
https://jelito.net/leczenie/brazikumab, stan z dnia 26.09.2024.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38124112/, stan z dnia 26.09.2024.
https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(23)00318-7/abstract, stan z dnia 26.09.2024.
ChPL Tremfya, Remicade, Flixabi, Omvoh, Skyrizi.