Chronofarmakologia, czyli optymalny czas na lek

Zmiany parametrów farmakokinetycznych w ciągu doby

W zakresie parametrów farmakokinetycznych obserwuje się ich zmienność w ciągu doby. Rytmika wchłaniania jelitowego sprawia, iż po podaniu doustnym biodostępność leków podczas dnia jest większa niż wieczorem. Biodostępność leku warunkuje wiele biorytmów organizmu. Należą do nich: rytm wydzielania śliny, soków żołądkowych, rytm czynności ruchowych przewodu pokarmowego oraz rytmika dobowa wchłaniania jelitowego, która zależy m.in. od aktywności enzymów trawiennych i przepływu krwi przez naczynia jelitowe. Na biodostępność leku po podaniu podskórnym lub domięśniowym wpływa rytm dobowy przepływu krwi przez tkanki. Charakter chemiczny leków ma tutaj również duże znaczenie, zwłaszcza w przypadku leków lipofilnych, które wykazują szybszą absorpcję w godzinach porannych, podczas gdy leki hydrofilne nie wykazują takiej zmienności.

Dystrybucja jest nierozerwalnie związana z perfuzją tkankową kontrolowaną przez zmienną aktywność układu współczulnego, który uzyskuje przewagę w ciągu dnia, i przywspółczulnego – zwiększającego aktywność w ciągu nocy. Nie bez znaczenia jest także zmienność dobowa w stężeniu białek osocza krwi o charakterze transportowym, których maksymalne stężenie notowane jest w godzinach nocnych, co ma znaczenie w przypadku leków wykazujących silne powinowactwo do albumin, np. glikozydów nasercowych.

Biotransformacja leków w wątrobie przebiega wolniej w nocy, a najszybciej w godzinach popołudniowych. Istotne znaczenie ma także okołodobowy rytm wydzielania moczu, którego maksimum przypada na godziny popołudniowe. Największą aktywność enzymów wątrobowych obserwuje się w godzinach popołudniowych, co ma ogromne znaczenie w przypadku leków podlegających efektowi pierwszego przejścia, np. benzodiazepin czy propranololu.

W przypadku leków wydalanych przez nerki duże znaczenie ma wartość pH moczu, która zmienia się rytmicznie (w nocy pH moczu jest niższe). Istotną sprawą jest wydalanie leków cytostatycznych przez nerki, co ma zasadnicze znaczenie w przypadku ich toksyczności. Przykładowo cisplatyna jest eliminowana w wyższym stężeniu w godzinach rannych, co nasila jej nefrotoksyczność, podobnie jest w przypadku doksorubicyny i metotreksatu podawanego w krótkiej infuzji.

Wszystko to sprawia, że lek podany w dawce terapeutycznej może spowodować działanie toksyczne w zwiększonej fazie wrażliwości organizmu. Dotyczy to szczególnie leków o małym indeksie terapeutycznym. Zjawisko to występuje w przypadku niektórych chemioterapeutyków, leków psychotropowych i przeciwarytmicznych, co wskazuje na konieczność monitorowania ich stężeń. Natomiast w innej porze doby dawka terapeutyczna może się okazać zbyt mała do uzyskania właściwego efektu terapeutycznego.

Okołodobowe rytmy biologiczne

Rytm snu i czuwania. Rytm okołodobowy czuwania i snu, związany z porą dnia, jest rytmem najbardziej widocznym, a jego zaburzenia odczuwane są przez człowieka w sposób wyraźny. W okresie czuwania przewagę zyskuje układ współczulny i bardzo intensywne są procesy kataboliczne. Podczas snu przewagę zyskuje układ przywspółczulny, dominują procesy anaboliczne, zwiększa się synteza białek i kwasów nukleinowych. W powiązaniu z rytmem snu i czuwania występują inne rytmy okołodobowe, dotyczące temperatury ciała, podziałów komórkowych, wydzielania wewnętrznego, czynności układu pokarmowego i krążenia.

Zmiany temperatury ciała. Wzrost temperatury ciała obserwuje się dwukrotnie w ciągu doby, około godziny 15.00 i 22.00. Najniższe wartości występują w nocy, a zwłaszcza w godzinach porannych.

Okołodobowy rytm podziałów komórkowych. Rytm podziałów komórkowych skóry wykazuje największą aktywność w godzinach nocnych. Skuteczność terapii jest większa w tych tkankach i komórkach, w których wzrost jest bardziej intensywny. Stosowanie niektórych leków cytotoksycznych lub napromienianie w okresach wzmożonej intensywności podziału komórek nowotworowych może zwiększyć skuteczność terapii. Leki przeciwnowotworowe wykazują różną aktywność w zależności od mechanizmu działania i punktu uchwytu. Na przykład cisplatyna wykazuje większą skuteczność i słabsze działania niepożądane, gdy podawana jest wieczorem, niż przy zastosowaniu rano.

Okołodobowy rytm czynności gruczołów wydzielania wewnętrznego.

Jednym z najwcześniej poznanych był rytm wydzielania układu podwzgórze – przysadka – nadnercze. Oprócz stałego, całodobowego wydzielania ACTH istnieje dodatkowo „impulsywne” wydzielanie tego hormonu w nocy. Podawanie w tym czasie steroidów nadnerczy prowadzi do hamowania wydzielania tego hormonu. Natomiast stężenie kortyzolu we krwi jest najwyższe rano, a wieczorem jest małe. Dlatego wieczorem i w nocy nie należy podawać steroidów – prowadzi to do hamowania wydzielania ACTH.