Chronofarmakologia, czyli optymalny czas na lek

Okołodobowy rytm czynności układu krążenia.

Częstość pracy serca wykazuje największe wartości podczas dnia, szczególnie w godzinach największej aktywności ruchowej i psychicznej. Najmniejsze wartości stwierdza się natomiast podczas snu. Rytm temperatury ciała jest ściśle powiązany z rytmem częstości pracy serca. Wzrost temperatury ciała prowadzi do przyspieszenia czynności serca. Wykazano między innymi, że większa liczba przypadków niedokrwienia miała miejsce między godziną 6.00 a 12.00. Jedną z przyczyn tego zjawiska może być zwiększona w tym okresie częstość pracy serca, wysokość ciśnienia skurczowego oraz stężenia amin katecholowych, co prowadzi do zwiększonego zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.
Okołodobowy rytm czynności układu pokarmowego. Rytmika dobowa czynności układu pokarmowego sprawia, że w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy dolegliwości bólowe pojawiają się najczęściej w nocy, co jest wynikiem dobowego rytmu wydzielania soku żołądkowego (maksimum w nocy). Uwzględniając tę rytmikę, leki zobojętniające należy stosować przede wszystkim wieczorem.

Wpływ rytmów okołodobowych na działanie leków

Tym, z czym farmaceuci mają trudności w codziennej pracy, jest konieczność udzielania porad dotyczących pór przyjmowania poszczególnych preparatów. Problemu nie ma, gdy dawkowanie wynosi dwa lub trzy razy dziennie. Natomiast w przypadku specyfików stosowanych w pojedynczej dawce dobowej napotykamy kłopoty.

Podniesienie świadomości chorych odnośnie do stosowanej przez nich kuracji, sprawienie, że staje się ona bardziej przystępna – choćby przez wytłumaczenie, dlaczego jakiś lek należy przyjmować na noc – zwiększa prawdopodobieństwo, że pacjent będzie się stosować do otrzymanych zaleceń.

Kwas acetylosalicylowy wykazuje znaczącą różnicę w skuteczności działania w zależności od pory podania, w szczególności w kontekście działania profilaktycznego w chorobach układu sercowo-naczyniowego (dawki 75–150 mg). Najsilniejsze właściwości antyagregacyjne obserwowane są rano. Poranne podanie aspiryny zmniejsza incydenty bólu dławicowego aż o 60%, a w przypadku podania popołudniowego ta skuteczność spada do 30%. Z kolei paracetamol wykazuje wyższe stężenie osoczowe przy podaniu porannym, ale tylko u ludzi w podeszłym wieku, ponieważ u populacji młodszej duże znaczenie ma kinetyka jego proleku (proparacetamolu), co nie daje jednoznacznych wyników.

Wchłanianie propranololu jest największe po jego doustnym podaniu o godz. 8.00 rano. Jednak jego biologiczny okres półtrwania nie jest duży w okresie dziennej aktywności, co można wyjaśnić zwiększonym w tym okresie przepływem krążenia wątrobowego oraz zwiększoną aktywnością metaboliczną enzymów wątrobowych. Wykazano też, że lek obniża ciśnienie i zwalnia czynność akcji serca wyraźniej, gdy jest podany podczas dnia.

Leki blokujące kanały wapniowe, czyli werapamil, diltiazem, nifedypina i nitrendypina, wywierają silniejsze działanie hipotensyjne po podaniu w ciągu dnia niż w nocy ze względu na większą biodostępność tych leków w godzinach porannych niż w godzinach wieczornych.

Lek ten wykazuje w godzinach wieczornych (18.00–22.00) znacznie mniejszą biodostępność (wchłanianie w tym czasie jest ograniczone). Dlatego w celu uzyskania tego samego stężenia we krwi należy w godzinach wieczornych podać 2 razy większą dawkę leku niż w ciągu dnia. Wykazano zwiększenie efektu farmakologicznego orcyprenaliny i salbutamolu przy podawaniu tych leków w ciągu dnia w porównaniu z zastosowaniem ich w godzinach nocnych. Powodem takiego działania jest zmniejszona wrażliwość receptorów β-adrenergicznych podczas godzin nocnych.

Duże znaczenie rytmów okołodobowych rysuje się w kontekście podawania leków przeciwnowotworowych. Badania dowodzą, że nowotwory wolno rosnące i dobrze zróżnicowane mają rytmikę okołodobową podobną do tkanek zdrowych, w przeciwieństwie do nowotworów szybko rosnących i słabo zróżnicowanych, które cechują się dużymi zaburzeniami rytmu dobowego. Na przykład doksorubicyna podana we wczesnych godzinach porannych (około 6.00) wywołuje zmniejszoną nawet do 40% leukopenię w stosunku do podania popołudniowego. Natomiast cisplatyna wydalana przez nerki w godzinach rannych wykazuje zwiększoną nefrotoksyczność w porównaniu z godzinami wieczornymi, dlatego sugeruje się jej podawanie w godzinach 16.00–18.00.

Wpływ rytmów okołodobowych na wyniki badań diagnostycznych

Duży wpływ na dokładność wyników badań laboratoryjnych ma jakość aparatury i prawidłowe postępowanie analityczne. Istotne jednak w uzyskaniu prawidłowych wyników mogą być też czynniki pozalaboratoryjne. Do nich można zaliczyć dobowe wahania stężeń wielu podstawowych parametrów. Tę rytmikę należy uwzględnić w diagnostyce i terapii. W zakresie elektrolitów sód, potas i magnez wykazują najmniejsze stężenia w nocy, największe w godzinach rannych. Stężenie jonów chlorkowych wykazuje większą stałość podczas doby. Do istotnych odchyleń należy stężenie kreatyniny – jej stężenie w surowicy zwiększa się wieczorem. Stężenie glukozy, szczególnie u chorych na cukrzycę, zwiększa się w nocy i zmniejsza się podczas dnia.

W zakresie badań hematologicznych najbardziej wyraźną rytmikę dobową wykazują granulocyty kwasochłonne. Obserwuje się znacznie zmniejszenie ich liczby w godzinach porannych razem z niewielkim zmniejszeniem liczby limfocytów przy ogólnym zwiększeniu całkowitej liczby krwinek białych. Stwierdzono także dobowy rytm stężenia hemoglobiny, które jest większe w godzinach rannych i małe wieczorem. Dotyczy to także wartości hematokrytu.

Uwzględnianie różnej podczas choroby wrażliwości narządów i układów organizmu człowieka na leki, jak też dobowa zmienność parametrów farmakokinetycznych sprawiają, iż znajomość tych zagadnień może prowadzić do zintensyfikowania terapii, lepszych jej wyników, jak też doprowadzić do ograniczenia występowania działań niepożądanych. Ma to ogromne znaczenie dla praktyki klinicznej.

Źródła:
Kostowski W. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. 2006, PZWL.
Janiec W., Krupińska J. Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. 2005, PZWL.
http://lekiinformacje.pl/440,przyjmowanie_lekow_zgodnie_z_biorytmem_organizmu.html, stan z dnia 7.01.2022.
Wiela-Hojeńska A., Orzechowska-Juzwenko K. Wpływ czynników środowiska oraz rytmu dobowego na działanie leków. Farmakologia kliniczna znaczenie w praktyce medycznej. 2006, Górnicki wydawnictwo medyczne.
Sierpniowska O. Czas na lek. Praktyczne aspekty chronofarmakologii. Aptekarz Polski, 2008, 25.
Andrys-Wawrzyniak I., Jabłecka A. Chronoterapia leków przeciwbólowych. Farm Współ 2010; 3:30–4.
Cichoń M. Chronofarmakologia w lecznictwie szpitalnym. https://www.aptekarzpolski.pl/wiedza/chronofarmakologia-w-lecznictwie-szpitalnym/, stan z dnia 7.01.2022.