Farmakoterapia zespołu pęcherza nadreaktywnego

Terapia pęcherza nadreaktywnego

W terapii pęcherza nadreaktywnego stosowane są trzy podstawowe metody leczenia: farmakoterapia przy użyciu różnych typów leków, metody fizykalne oraz metody chirurgiczne.

→ Leczenie farmakologiczne
Terapię można rozpocząć w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. Obejmuje ona połączenie interwencji zmierzających do zmiany stylu życia, trening pęcherza oraz modyfikację zachowań. Należy podkreślić, że leczenie pęcherza nadreaktywnego nie jest proste i nie zawsze jest skuteczne. Najważniejszą grupą leków stosowanych w terapii pęcherza nadreaktywnego są leki antycholinergiczne, do których zaliczamy hyoscyaminę, oksybutyninę, tolterodynę, solifenacynę oraz trospium. Leki te zmniejszają autonomiczne skurcze wypieracza, przynajmniej częściowo łagodząc objawy i zmniejszając liczbę epizodów nietrzymania moczu. Związki te, niestety, nie są selektywne w blokowaniu receptorów muskarynowych w ścianie pęcherza moczowego, co wiąże się z działaniami niepożądanymi tej grupy leków, m.in. hamowaniem wydzielania śliny, powodującym dokuczliwe uczucie suchości w jamie ustnej, zaburzeniami widzenia, zaparciami, uczuciem senności. Preparaty z kontrolowanym uwalnianiem są na ogół lepiej tolerowane niż preparaty o natychmiastowym uwalnianiu – przy podobnej skuteczności.

Szczególnymi efektami ubocznymi w podeszłym wieku są: upośledzenie czynności poznawczych, w tym utrata pamięci oraz deficyt uwagi. Antagoniści receptora muskarynowego różnią się pod względem skłonności do wywoływania działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, co pozostaje w związku z różnicami w lipofilności i zdolności do przekraczania bariery krew-mózg. Największe prawdopodobieństwo przekraczania tej bariery wiąże się z podawaniem oksybutyniny. Zastosowanie leków przeciwcholinergicznych należy dokładnie rozważyć pod względem ich potencjalnych zagrożeń dla czynności poznawczych w populacji starszych pacjentów, ponieważ długotrwała ekspozycja na działanie tych środków może się wiązać ze zwiększeniem częstości występowania zmian patologicznych typu alzheimerowskiego. Nowsza generacja antagonistów receptora muskarynowego – darifenacyna, solifenacyna i tolterodyna – charakteryzuje się znacząco mniejszym wpływem na czynności poznawcze w porównaniu ze środkami tradycyjnymi.

→ Tolterodyna
Tolterodyna to silny kompetycyjny antagonista muskarynowych receptorów cholinergicznych, wykazujący in vivo 10-krotnie większą wybiórczość działania na pęcherz moczowy niż na ślinianki. Za działanie odpowiada nie tylko lek macierzysty, lecz również jego metabolit 5-hydroksymetylowy. Tolterodyna hamuje czynność skurczową mięśnia wypieracza. Lek stosowany jest doustnie, dawkowanie u osób dorosłych: 2 mg co 12 h. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych dawkę należy zmniejszyć do 1 mg co 12 h. Po 2–3 mies. leczenia należy rozważyć celowość jego kontynuacji, ewentualnie zlecić kompleksową diagnostykę urodynamiczną. U chorych z niewydolnością wątroby lub zaburzeniem czynności nerek (GFR ≤30 ml/min) dawka wynosi 1 mg co 12 h. Jednoczesne stosowanie innych leków cholinolitycznych (np. przeciwdepresyjnych) oraz tolterodyny może zwiększać zarówno jej działanie terapeutyczne, jak i nasilać działania niepożądane. Kojarzenie tolterodyny z lekami z grupy agonistów receptorów muskarynowych może spowodować zmniejszenie jej skuteczności. Tolterodyna może zmniejszać działanie metoklopramidu i cisaprydu.

→ Oksybutynina
Oksybutynina działa bezpośrednio rozkurczająco na mięśnie gładkie poprzez blokowanie kanałów wapniowych i jednocześnie blokuje kompetycyjnie muskarynowy receptor cholinergiczny. Wykazuje również słabe właściwości miejscowo znieczulające i przeciwhistaminowe. Oksybutynina nie działa na receptory nikotynowe. Zmniejsza napięcie i liczbę skurczów mięśni gładkich pęcherza moczowego, zwiększając jego pojemność i jednocześnie zmniejszając częstość niekontrolowanego oddawania moczu. Dawkowanie u osób dorosłych wynosi 5 mg 2–3 razy dziennie. Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania innych leków cholinolitycznych ze względu na możliwość nasilenia działania cholinolitycznego. Z powodu osłabienia motoryki przewodu pokarmowego oksybutynina może wpływać na wchłanianie innych leków, np. zwiększać wchłanianie digoksyny, zmniejszać wchłanianie lidokainy, paracetamolu oraz innych leków.

→ Trospium
Trospium jest silnym antagonistą receptorów M1, M2 i M3, natomiast praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów nikotynowych. Poprzez działanie cholinolityczne wpływa na narządy regulowane przez receptory muskarynowe, powoduje rozkurcz mięśni gładkich w obrębie przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego. Dawkowanie wynosi 20 mg dwa razy dziennie. Podobnie jak inne leki z tej grupy trospium może nasilać działanie równolegle podawanych leków o właściwościach cholinolitycznych (np. amantadyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), nasilać tachykardię podczas stosowania z β-sympatykomimetykami oraz zmniejszać skuteczność leków pobudzających motorykę przewodu pokarmowego (np. metoklopramid).

→ Solifenacyna
Solifenacyna to kompetycyjny wybiórczy antagonista receptora muskarynowego M3; hamuje skurcz mięśniówki gładkiej wypieracza powodowany przez acetylocholinę. Stosowana jest 1 raz dziennie w dawce 5 mg. Przeciwwskazania do stosowania solifenacyny obejmują: zatrzymanie moczu, ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, myasthenia gravis, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, umiarkowane upośledzenie czynności wątroby u osób otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 oraz ciężkie upośledzenie czynności nerek u osób otrzymujących silne inhibitory CYP3A4. W przypadku solifenacyny nie jest konieczne opracowywanie form o powolnym uwalnianiu, z uwagi na jej długi okres półtrwania, wynoszący 52 godziny, i czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy krwi wynoszący 3–8 godzin. Wyniki badań klinicznych wskazują, że solifenacyna jest lekiem o wysokim wskaźniku bezpieczeństwa.

→ Fezoterodyna
Fezoterodyna to swoisty konkurencyjny antagonista receptorów muskarynowych. Ulega szybkiej hydrolizie z udziałem nieswoistych esteraz osoczowych do pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego aktywnego metabolitu. Zmniejsza istotnie częstość oddawania moczu oraz liczbę przypadków nietrzymania moczu.
Oprócz preparatów antycholinergicznych w terapii OAB znalazło zastosowanie kilka innych grup leków, w tym agoniści receptorów β3-adrenergicznych.

→ Mirabegron
Mirabegron to silny i wybiórczy agonista receptorów β3-adrenergicznych. Powoduje rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza moczowego na izolowanych tkankach ludzkich i zmniejsza napięcie mięśni pęcherza moczowego. Mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów β3-adrenergicznych w pęcherzu moczowym. Zmniejsza częstość skurczów niewywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. Stosowany jest 1 raz dziennie w dawce 50 mg.

→ Duloksetyna
Duloksetyna to inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny. Słabo hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminowych, cholinergicznych i adrenergicznych. Skuteczność duloksetyny została wykazana w wysiłkowym i mieszanym nietrzymaniu moczu oraz w nietrzymaniu moczu z parć naglących. Może być stosowana, jeśli w zespole pęcherza nadreaktywnego przeciwwskazane są leki przeciwcholinergiczne.

Poza wymienionymi wyżej lekami w terapii pęcherza nadreaktywnego stosowane są także trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, głównie imipramina. Imipramina pierwotnie była stosowana w leczeniu schizofrenii. Ponieważ wpływa na metabolizm wielu neuroprzekaźników, znalazła zastosowanie w leczeniu szeregu innych zaburzeń psychicznych (np. depresji, zaburzeń afektywnych) i fizycznych (jak moczenie nocne, przewlekłe zespoły bólowe). U chorych z nadreaktywnością pęcherza zmniejsza dolegliwości związane z parciami naglącymi i bólami w okolicy nadłonowej, jednocześnie łagodząc często współistniejące objawy depresyjne.