Leki recepturowe z cytrynianem sildenafilu

Kapsułki dopochwowe z sildenafilem

Prowadzone od kilkunastu lat badania, dotyczące możliwości wy- korzystania sildenafilu jako substancji zwiększającej skuteczność zabiegów zapłodnienia in vitro, przyczyniły się do pojawienia się w aptekach kolejnej postaci leku recepturowego z omawianą substancją czynną – globulek dopochwowych. Sildenafil, po podaniu na błonę śluzową pochwy rozszerza naczynia krwionośne i poprawia przepływ krwi przez macicę, co prowadzi do zwiększenia grubości błony endometrium i wzrostu efektywności zabiegów zapłodnienia pozaustrojowego [13,14]. Obecnie w aptekach wykonywane są globulki dopochwowe z sildenafilem w dawce 25 mg. Dopochwowe preparaty sildenafilu zalecane są pacjentkom, u których wcześniejsze próby zapłodnienia zakończyły się niepowodzeniem. Zaletą podania dopochwowego jest ograniczenie działań niepożądanych, jakie występują po doustnym podaniu sildenafilu.

Do sporządzania globulek w recepturze aptecznej jako podłoże najczęściej wykorzystuje się masło kakaowe (Butyrum Cacao, Oleum Cacao). Pomimo licznych zalet (tj. plastyczność czy brak działania drażniącego) masło kakaowe wycieka z miejsca aplikacji, skracając tym samym czas przebywania leku w pochwie i powoduje uczucie dyskomfortu. Alternatywą dla globulek dopochwowych mogą być kapsułki dopochwowe.

W Zakładzie Farmacji Stosowanej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku wykonano powyższą receptę z użyciem ręcznej kapsułkarki oraz twardych kapsułek żelatynowych w dwóch rozmiarach – większym (kapsułki nr 0) i mniejszym (kapsułki nr 3). Warto pamiętać, że o rozmiarze użytych kapsułek decyduje zarówno ilość/objętość substancji proszkowych, jak również preferencje pacjentki. Masę proszkową przygotowano w następujący sposób:

• obliczono ilość sildenafilu potrzebną do wykonania 20 kapsułek (0,025 g x 20 = 0,5 g sildenafilu, co odpowiada 0,7027 g cytrynianu sildenafilu),
• dokonano pomiaru objętości odważonego proszku (2,6 ml), a następnie wybrano rozmiar kapsułek – 0 o pojemności 0,68 ml oraz 3 o pojemności 0,30 ml,
• obliczono ilość substancji pomocniczej (laktozy) niezbędnej do uzupełnienia kapsułek:

• do dwóch cylindrów miarowych zawierających po 2,6 ml cytrynianu sildenafilu dodano laktozę:

• przesypano zawartość cylindrów do moździerzy i zmieszano cytrynian sildenafilu z laktozą,
• kapsułki napełniono masą proszkową przy wykorzystaniu kapsułkarki recepturowej.

Następnie zbadano czas rozpadu wykonanych kapsułek (n=12) w płynie imitującym płyn pochwowy (Simulated Vaginal Fluid, SVF) o pH 4,2 w temperaturze 37 ± 0,50C przy użyciu aparatu do badania czasu rozpadu (Electrolab ED2L). Płyn pochwowy zawierał chlorek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, kwas mlekowy, kwas octowy, mocznik, glicerol, albuminę wołową i glukozę, a jego pH doprowadzono do wartości 4,2 za pomocą 1 M kwasu solnego [15].

Wyniki badania przedstawiono w tabeli 2. Zaobserwowano, że puste kapsułki oraz kapsułki  wypełnione mieszaniną  cytrynianu  sildenafilu i laktozy w rozmiarze 3 pękały jedynie nieznacznie szybciej niż puste kapsułki oraz kapsułki  z substancją czynną w rozmiarze 0. Zgodnie z wymaganiami FP XI należy ocenić wygląd badanych kapsułek po 30 minutach [8]. Rozpad i rozpuszczenie otoczki żelatynowej pustych kapsułek (rozmiar 3) obserwowano po 9 minutach 30 sekundach, a kapsułek z sildenafilem – po 9 minutach 40 sekundach. W podobnym czasie uległy rozpadowi i rozpuszczeniu puste kapsułki oraz kapsułki z badaną substancją w rozmiarze 0 (odpowiednio: 9 minut 40 sekund i 9 minut 50 sekund). Należy zauważyć, że wybór kapsułek w rozmiarze 0 pociąga za sobą konieczność dodania większej ilości laktozy niż ma to miejsce w przypadku kapsułek w rozmiarze 3. Ponadto dla wielu pacjentek mniejsza kapsułka wydaje się łatwiejsza w aplikacji.

Półstałe postacie leku z sildenafilem

Wiele uwagi poświęca się także możliwości wykorzystania preparatów z sildenafilem do miejscowego leczenia zaburzeń ukrwienia w obrębie dystalnych części ciała (palców, uszu czy nosa). Schorzenie określane jako objaw Raynauda ma charakter napadowy i zazwyczaj pojawia się w następstwie ekspozycji na zimno lub bodźce emocjonalne. W początkowym etapie dochodzi do zblednięcia skóry, później jej zasinienia z towarzyszącym uczuciem mrowienia i drętwienia, po czym pojawia się bolesny rumień (objaw trzech kolorów), a niekiedy również zaburzenia czucia głębokiego. Objawy o różnym stopniu nasi- lenia ustępują samoistnie zazwyczaj w ciągu kilku godzin. Schorzenie może mieć charakter pierwotny (choroba Raynauda) lub wtórny (zespół Raynauda). Zespół Raynauda pojawia się w następstwie przyjmowania leków (np. beta-blokerów) lub towarzyszy chorobom przewlekłym, tj. twardzina układowa, toczeń rumieniowaty lub reumatoidalne za- palenie stawów. W przeciwieństwie do choroby Raynauda, odznaczającej się łagodnym przebiegiem, w którym zaburzenia ukrwienia nie prowadzą do zmian strukturalnych w obrębie naczyń krwionośnych, u pacjentów zmagających się z zespołem Raynauda często konieczne jest wprowadzenie leczenia farmakologicznego. W zależności od stopnia nasilenia objawów stosowane są leki z grupy nitratów, blokery kanału wapniowego, antagoniści receptora dla angiotensyny II czy inhibitory endoteliny [16]. Miejscowe leczenie preparatami sildenafilu stosowane jest u pacjentów, u których konwencjonalnie stosowane leki nie przynoszą oczekiwanych rezultatów [17].

W praktyce recepturowej w krajach Europy Zachodniej wykonywane są półstałe postacie leku na podłożach zarówno lipofilowych, jak i hydrofilowych [17]. Przykładowe składy półstałych leków recepturowych z cytrynianem sildenafilu do podania na skórę zaprezentowano w tabeli nr 3. Mając na uwadze fakt, iż punkt uchwytu sildenafilu znajduje się w naczyniach krwionośnych, zasadne wydaje się sporządzanie preparatów przy użyciu podłoży hydrofilowych, np. kremów hydrofilowych, które wykorzystywane są jako baza maści diadermalnych i transdermalnych. Warto w tym miejscu wspomnieć o Pentravanie® – nowoczesnym kremie hydrofilowym, zawierającym liposomy (podłoże to znajduje się w wykazie surowców farmaceutycznych) [7].

Źródło:

1. E. Mutschler i wsp., „Farmakologia i toksykologia”, wydanie 3. pod red. naukową W. Buczko, MedPharm Polska, Wrocław 2012.
2. S.C. Sweetman, ”Martindale: The complete drug reference”, wydanie 37., Pharma Press, Londyn 2011.
3. S. Shanmugam i wsp., ”Sildenafil vaginal suppositories: preparation, characterization, in vitro and in vivo evaluation”, Drug Dev. Ind. Pharm, 2014, 40: 803–812.
4. X. Wortsman i wsp., ”Nifedipine cream versus sildenafil cream for pa- tients with secondary Raynaud phenomenon: A randomized, doubleblind, controlled pilot study”, J. Am. Acad. Dermatol., 2018, 78: 189-190.
5. Z. Shi i wsp., ”Roles for sildenafil in enhancing drug sensitivity in cancer”, Cancer Res., 2011, 71: 3735–3738.
6. Baza danych o lekach PHARMINDEX: www.pharmindex.pl (stan z dnia 24.10.2018).
7. Wykaz surowców farmaceutycznych: https://rejestrymedyczne.csioz. gov.pl/sf.html (stan z dnia 24.10.2018).
8. Farmakopea Polska XI, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Warszawa 2017.
9. A. Sysa-Dedecjus i wsp., „Nadciśnienie płucne u dzieci – symptomatologia, diagnostyka, leczenie na podstawie wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego”, Pediatr. Med. Rodz., 2011, 7: 199–207.
10. M. Gajewska, M. Sznitowska, „Podstawy receptury aptecznej. Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji”, Fundacja Pro Pharmacia Futura, Warszawa 2018.
11. N. Provenza i wsp., ”Design and physicochemical stability studies of paediatric oral formulations of sildenafil”, Int. J. Pharm., 2014, 234–238.
12. M.C. Nahata i wsp., ”Extemporaneous sildenafil citrateoral suspensions for the treamtnet of pulmonary hypertension in children”, AM. J. Health Syst. Pharm., 2006, 63: 254–257.
13. G. Sher, J.D. Fisch, ”Effect of vaginal sildenafil on the outcome of in vitro fertilization (IVF) after multiple IVF failures attributed to poor endometrial development”, Fertil. Steril., 2002, 78: 1073–1076.
14. E.S. Tehraninejad i wsp., ”Effect of vaginal sildenafil on in vitro fertilization success rates in women with previous failed in vitro fertilization attempts”, Asian J. Pharm. Clin. Res., 2018, 11: 486–488.
15. M.R.C. Marques i wsp., ”Simulated biological fluids with possible application in dissolution testing”, Dissolution Technologies, 2011, DT180311P15.
16. P. Poredos i wsp., ”Raynaud’s syndrome: a neglected disease”, Int. Angiol., 2016, 35: 117–121.
17. K.L. Meadows i wsp., ”Treatment of palmarplantar erythrodysesthesia (PPE) with topical sildenafil: a pilot study”, Support Care Cancer, 2015, 23: 1311–1319.

Tekst opublikowany w numerze 1/2019 czasopisma Recepta