Najnowsze możliwości leczenia zaburzeń lipidowych

Inhibitory CETP

CETP jest hydrofobową glikoproteiną o masie cząsteczkowej 66-74 kDa, składającą się z 476 aminokwasów połączonych czterema końcowymi atomami azotu w reakcji N-glikozylacji. Białko to jest syntetyzowane głównie w wątrobie i adipocytach, a w mniejszym stopniu również w jelitach, korze nadnerczy i nerkach. CETP jest odpowiedzialna za przenoszenie estrów cholesterolu i trójglicerydów między różnymi klasami lipoprotein oraz między poszczególnymi frakcjami wewnątrz każdej klasy. Końcowym etapem tych zmian jest transport estrów cholesterolu estryfikowanych przez LCAT z cząsteczki HDL do lipoprotein VLDL i LDL, a trójglicerydy są transportowane odwrotną drogą z VLDL i LDL do HDL. W ten sposób HDL tracą estry cholesterolu, natomiast nabierają trójglicerydy z innych lipoprotein. W rezultacie cholesterol za pośrednictwem LDL i IDL (powstają z VLDL) trafia do wątroby. Jest to tzw. pośredni zwrotny transport cholesterolu.

Istnieją różne przypuszczenia na temat działania przeciwmiażdżycowego inhibitorów CETP. Przypuszcza się, m.in. na podstawie badań in vitro, że HDL hamują powstawanie kompleksów LDL z proteoglikanami, co zapobiega ich uwięźnięciu w ścianie tętnicy. Innym mechanizmem przeciwmiażdżycowego działania inhibitorów CETP może być efekt przeciwzapalnych i antyoksydacyjnych właściwości HDL, których stężenie we krwi wzrasta. Istotne jest także zmniejszenie stężenia LDL C w mechanizmie pośredniego zwrotnego transportu cholesterolu.

Pierwszym inhibitorem CETP był torcetrapib, który jest drobnocząsteczkowym związkiem organicznym. Cząsteczka miała być rewolucją w leczeniu miażdżycy, jednak wskutek doniesień komisji nadzorującej badanie została wycofana (2006) z dalszych badań, wskutek zwiększonej o 60% śmiertelności wśród osób go zażywających. Substancja jest antagonistą białka CETP i jego korzystne działanie miało opierać się na zwiększeniu poziomu cholesterolu HDL, czyli substancji mającej działanie przeciwmiażdżycowe. Według zamysłu Pfizera, lek miał być stosowany w preparacie złożonym, razem z atorwastatyną. Jednak badania wykazały, że HDL powstające w wyniku hamowania CETP mogą mieć zaburzoną czynność i przez to nie mają działania przeciwmiażdżycowego.

Kolejną cząsteczką będącą inhibitorem, a właściwie modulatorem CETP był dalcetrapib. Jednak badanie dal OUTCOMES z dalcetrapibem wykazało, że lek nie zmniejsza częstości epizodów sercowo-naczyniowych.

Anacetrapib jest kolejnym drobnocząsteczkowym inhibitorem CETP, który został opracowany w celu leczenia podwyższonego poziomu cholesterolu oraz zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym. Lek silnie zwiększa stężenie HDL-C o ok. 130%, jednak w 2017 r. Merck porzucił jego rozwój.
Anaketrapib jest czwartym inhibitorem CETP testowanym ze względu na potencjalne korzyści ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Wolanesorsen

Wolanesorsen to antysensowy oligonukleotyd, który hamuje syntezę ApoC-III, białka będącego inhibitorem lipazy lipoproteinowej (LPL), regulatora metabolizmu trójglicerydów oraz klirensu wątrobowego chylomikronów, a także innych lipoprotein o wysokiej zawartości trójglicerydów. ApoC III zwiększa stężenie triglicerydów także na ścieżce niezależnej od lipazy lipoproteinowej. Wolanesorsen selektywnie wiąże się z informacyjnym kwasem rybonukleinowym (mRNA) kodującym apoC-III, co uniemożliwia proces translacji. Lek zmniejsza stężenie apoC III o około 80–90%, a triglicerydów o około 70%. Podstawowym wskazaniem do stosowania wolanesorsenu jest rodzinny zespół chylomikronemii. Lek jest dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwań pod skórę. Na początku leczenia podawany jest raz w tygodniu, a po 3 miesiącach pacjenci, u których nastąpił wystarczający spadek poziomu trójglicerydów, mogą otrzymywać wolanesorsen co 2 tygodnie.

Podsumowanie

Przedstawione powyżej nowe sposoby leczenia hipercholesterolemii nie wyczerpują wszystkich możliwości, które są aktualnie w opracowaniu naukowym i badaniach klinicznych. Trwają także badania nad lekami z grupy podwójnych oraz potrójnych agonistów receptorów PPAR (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów).

Źródła:
https://www.badaniaklinicznewpolsce.pl/o-badaniach-klinicznych/nowe-horyzonty-farmakoterapii/perspektywy-leczenia-farmakologicznego-dyslipidemii/, stan z dnia 18.03.2022.
Banach M.: Wytyczne PTL/KLRWP/PTK/PTDL/PTD/PTNT diagnostyki i leczenia zaburzeń lipidowych w Polsce 2021.
Strona internetowa Agencji ds. Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych Ameryki. Informacja o zaakceptowaniu do zastosowania klinicznego preparatu Kynamro® (mipomersen) do użytku klinicznego. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements/ucm337195.htm, stan z dnia 18.03.2022.
Jakubiak G.: Lomitapid – właściwości farmakologiczne i zastosowanie kliniczne [Lomitapide – pharmacological properties and clinical application]. Farmakoterapia, 2016 (23).