Nowe możliwości farmakoterapii choroby Alzheimera

Otępienie (demencja) to wywołany różnymi czynnikami stan głębokiego upośledzenia czynności poznawczych. Pierwszym objawem rozwijającego się otępienia są poważne i narastające deficyty pamięci.

Choroba Alzheimera – ogólna charakterystyka

Właściwa diagnoza jest podstawą wyboru terapii, która niestety w przypadku większości chorób otępiennych, w tym choroby Alzheimera, nigdy nie kończy się wyleczeniem chorego. Jedynym sukcesem jest spowolnienie przebiegu choroby i przedłużenie okresu autonomii funkcjonalnej chorego – stanu, w którym może on samodzielnie wykonywać podstawowe czynności życiowe, takie jak ubieranie czy jedzenie.

Otępienia można podzielić na pierwotne, wywołane procesami neurodegeneracyjnymi, oraz wtórne, wynikające z uszkodzenia neuronów z przyczyn zewnętrznych (takich jak np. deficyty krążenia mózgowego, niedotlenienie, zatrucie, infekcja czy zaburzenia metaboliczne). Choroby i zaburzenia psychiczne, w tym choroby otępienne dotykające starzejące się populacje są wyzwaniem dla lekarzy, naukowców, ekonomistów i socjologów. Należy podkreślić, że schorzenia te stanowią jedną z głównych przyczyn inwalidztwa wśród osób w podeszłym wieku i zaliczane są do jednych z czołowych problemów zdrowia publicznego. W Polsce od 500 do 700 tys. osób 65-letnich i starszych choruje na zespoły otępienne.

Choroba Alzheimera, charakteryzująca się utratą neuronów, jest najczęstszą przyczyną otępienia w wieku podeszłym. Ocenia się, że około 6–10% osób powyżej 65. roku życia jest nią dotkniętych. Powoduje ona narastające z czasem zaburzenia wszystkich funkcji psychicznych. Często podkreślany jest fakt, iż choroba Alzheimera wywołuje znaczne reperkusje społeczne. W krótkim czasie degraduje umysłowo chorego, często przykuwa pacjenta do łóżka i jest uciążliwa dla rodziny. Pogłębiające się zaburzenia pamięci, dezorientacja, pojawienie się objawów neurologicznych oraz w konsekwencji całkowite zniedołężnienie stanowią o konieczności całodobowej opieki nad chorym (Tabela 1). Pomimo upływu ponad 90 lat od opisania przez Alzheimera pierwszego przypadku otępienia i ogromnego postępu wiedzy w dziedzinie nauk medycznych, choroba ta nadal zaliczana jest do nieuleczalnych.

Choroba Alzheimera jest skutkiem przyspieszonego wymierania neuronów cholinergicznych umiejscowionych w przodomózgowiu, zwłaszcza w jądrze podstawnym wielkokomórkowym (Meynerta). Przyczyną wymierania neuronów jest odkładanie się na zewnątrz neuronów płytek starczych, których głównym składnikiem jest białko liczące zazwyczaj 42 aminokwasy, zwane β-amyloidem. Powstaje ono z prekursorowego białka zwanego APP (amyloid protein prekursor). We wszystkich komórkach APP ulega degradacji przez enzym α-sekretazę, która odcina niewielkie, rozpuszczalne fragmenty APP. W komórkach nerwowych występują także β- i γ-sekretazy, które współdziałają z α-sekretazą i odcinają takie fragmenty, tak że powstaje β-amyloid, który tworzy nierozpuszczalne agregaty. Tworzące się złogi β-amyloidu odkładają się również w naczyniach włosowatych. Złogi w naczyniach zmniejszają ukrwienie mózgu, a płytki starcze odkładające się w sąsiedztwie neuronów powodują ich uszkodzenie, inicjując procesy zapalne i uwalniając wolne rodniki. Fragmenty β-amyloidu same mają właściwości hamujące różne procesy związane z funkcją układu cholinergicznego. Ponadto w płytkach występuje enzym butyrylocholinoesteraza rozkładający acetylocholinę i w ten sposób powoduje zmniejszenie stężenia poziomu tego neuroprzekaźnika, który już i tak występuje w dużym niedoborze.

Drugą przyczyną uszkodzenia i śmierci neuronów cholinergicznych jest odkładanie się wewnątrz komórek nerwowych agregatów nadmiernie ufosforylowanego białka τ (tau) tworzącego zwyrodnienie neurofibrylarne. Osłabienie neuroprzekaźnictwa cholinergicznego, wynikające z wymierania neuronów, jest dodatkowo potęgowane przez zmniejszenie liczby cholinergicznych receptorów nikotynowych.