Nowe możliwości leczenia hiperlipidemii

Mipomersen został zaakceptowany do stosowania klinicznego przez Agencję ds. Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych w styczniu 2013 roku. Jest lekiem sierocym, zarejestrowanym do leczenia pacjentów cierpiących z powodu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej. Europejska Agencja Leków 13 grudnia 2012 roku odmówiła rejestracji preparatu zawierającego mipomersen jako substancję czynną, 21 marca 2013 roku zaś to stanowisko zostało podtrzymane. Jako uzasadnienie podano hepatotoksyczność leku oraz wzrost częstotliwości zdarzeń sercowo-naczyniowych w populacji stosującej preparat, w porównaniu z grupą placebo. W badaniach klinicznych najczęściej występują- ce działania niepożądane mipomersenu to reakcja skórna w miejscu wstrzyknięcia leku; objawy grypopodobne (u 30% osób, nieznamienna różnica w porównaniu z placebo), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy ponad trzykrotnie przekraczające górną granicę normy – u 10–15% leczonych (może się z tym wiązać stłuszczenie wątroby).

INHIBITORY MPT

Mikrosomalne białko transportujące trójglicerydy (MPT) jest białkiem wewnątrzkomórkowym, które łączy TG z apoB w hepatocytach i w nabłonku jelita cienkiego, biorąc udział w tworzeniu się VLDL (prekursor LDL). Zastosowanie w lecznictwie mogą znaleźć inhibitory białka MPT, ponieważ zaobserwowano, że u osób z mutacjami genu MPT związanymi z utratą jego czynności występowały bardzo małe stężenia cholesterolu całkowitego i nie występował LDL (abetalipoproteinemia). Obecnie prowadzone badania kliniczne dotyczą kilku doustnych inhibitorów MPT. Cząsteczka CP346088 u ludzi zdrowych zmniejszyła stężenia TG, LDLC i apoB, ale od 2007 roku nie ma nowych informacji na jej temat. Jednym z najlepiej rokujących preparatów jest lomitapid, który jest lekiem doustnym do codziennego stosowania. Lomitapid jest lekiem hipolipemizującym i jedynym stosowanym klinicznie przedstawicielem inhibitorów mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MPT). Lomitapid należy do leków sierocych, jedynym zaś zarejestrowanym wskazaniem do jego stosowania jest postać homozygotyczna hipercholesterolemii rodzinnej jako leczenie dodatkowe do diety ubogotłuszczowej lub leków hipolipemizujących z innych grup farmakologicznych. Lomitapid w literaturze funkcjonuje również pod nazwami BMS-201038 oraz AEGR-733. W preparatach farmaceutycznych występuje jako mesylan (metanosulfonian) lomitapidu. Warto zwrócić uwagę, że wśród grup leków hipolipemizujących, które zostały w ostatnich latach zaakceptowane przez FDA (inhibitory PCSK9, lomitapid oraz mipomersen), jedynie lomitapid jest substancją drobnocząsteczkową. Z punktu widzenia farmakodynamiki ważne jest badanie kliniczne oceniające skuteczność terapii ezetymibem, lomitapidem oraz ich skojarzeniem u chorych z hipercholesterolemią umiarkowaną. Wyniki badań wykazały, że ezetymib zmniejszył stężenie LDLC o około 20%, lomitapid o 20–30% (w zależności od dawki), a leczenie skojarzone – o 35–45% (w zależności od dawki lomitapidu). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi lomitapidu są dolegliwości żołądkowo-jelitowe, obejmujące biegunkę, nudności, wzdęcie brzucha, zaparcie, bolesne parcie na stolec oraz flatulencję. Ponadto działaniem niepożądanym wynikającym bezpośrednio z farmakodynamiki lomitapidu jest zwiększenie gromadzenia się tłuszczu w wątrobie, które może prowadzić do jej stłuszczenia. W czasie stosowania lomitapidu często stwierdza się również wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych. Ze względu na fakt, iż lomitapid jest lekiem sierocym, prawdopodobnie niewielu farmaceutów będzie miało okazję zetknąć się z tą substancją w codziennej praktyce zawodowej.

2. LEKI ZWIĘKSZAJĄCE STĘŻENIE HDL-CH

Drugą grupą leków mogących znaleźć zastosowanie w leczeniu ciężkich hipercholesterolemii są leki zwiększające stężenie cholesterolu frakcji HDL. Cząsteczki HDL są zróżnicowane pod względem wielkości, składu oraz funkcji. Cząsteczka HDL składa się z niepolarnego rdzenia lipidowego, zawierającego głównie estry cholesterolu i małe ilości trójglicerydów, otoczonego powłoką zawierającą wolny cholesterol, fosfolipidy, głównie fosfatydylocholinę i sfingomielinę i małe ilości fosfatydyloseryny, fosfatydylo- etanolaminy i fosfatydyloinozytolu oraz białka – apolipoproteiny, zanurzone częściowo w lipidach. Mechanizmowi ochronnego, przeciwmiażdżycowego działania HDL, jako najważniejszej funkcji, którą pełnią HDL w ustroju, przypisuje się przede wszystkim rolę w zwrotnym transporcie cholesterolu. Polega on na przenoszeniu cholesterolu wytwarzanego lub zgromadzonego w tkankach obwodowych do wątroby lub innych tkanek steroidogennych. Istnieją również inne, nielipidowe działania ochronne HDL, na przykład działanie antyoksydacyjne, przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne.

INHIBITORY CETP

Obecnie w badaniach klinicznych znajduje się kilka związków mogących wpływać na stężenie HDL we krwi. Wśród nich duże nadzieje wiąże się z inhibitorami białka transportującego estry cholesterolu (CETP). CETP jest hydrofobową glikoproteiną o masie cząsteczkowej 66-74 kDa, składającą się z 476 aminokwasów połączonych czterema końcowymi atomami azotu w reakcji N-glikozylacji. Białko to jest syntetyzowane głównie w wątrobie i adipocytach, a w mniejszym stopniu również w jelitach, korze nadnerczy i nerkach. CETP jest odpowiedzialna za przenoszenie estrów cholesterolu i trójglicerydów między różnymi klasami lipoprotein oraz między poszczególnymi frakcjami wewnątrz każdej klasy. Końcowym etapem tych zmian jest transport estrów cholesterolu estryfikowanych przez LCAT z cząsteczki HDL do lipoprotein VLDL i LDL, a trójglicerydy zostają transportowane odwrotną drogą z VLDL i LDL do HDL. W ten sposób HDL tracą estry cholesterolu, natomiast nabierają trójglicerydy z innych lipoprotein. Podsumowując, transfer ten powoduje zubożenie HDL w cholesterol, a wzbogacenie w cholesterol cząsteczek LDL i VLDL. HDL wzbogacają się natomiast w TG. W rezultacie cholesterol za pośrednictwem LDL i IDL (powstają z VLDL) trafia do wątroby. Jest to tzw. pośredni zwrotny transport cholesterolu. Zwierzęta bez CETP, takie jak myszy, szczury i psy mają bardzo duże stężenia HDLC i małe LDLC. W badaniach na zwierzętach z indukowaną miażdżycą hamowanie CETP wiąże się z zahamowaniem rozwoju blaszek miażdżycowych. Dlatego też hamowanie aktywności CETP wydaje się atrakcyjną metodą zmniejszania ryzyka sercowo-naczyniowego, co sprzyja rozwojowi badań nad inhibitorami CETP.

Istnieją różne przypuszczenia na temat działania przeciwmiaż-dżycowego inhibitorów CETP. Przypuszcza się, m.in. na podstawie badań in vitro, że HDL hamują powstawanie kompleksów LDL z proteoglikanami, co zapobiega ich uwięźnięciu w ścianie tętnicy. Innym mechanizmem przeciwmiażdżycowego działania inhibitorów CETP może być efekt przeciwzapalnych i antyoksydacyjnych właściwości HDL, których stężenie we krwi wzrasta. Istotne jest także zmniejszenie stężenia LDLC w mechanizmie pośredniego zwrotnego transportu cholesterolu. Należy podkreślić, że przeciwmiażdżycowy wpływ HDL wynikający z zahamowania aktywności CETP nie został udowodniony. Badania kliniczne w Japonii, Chinach i Indiach sugerują, że niedobór CETP wiąże się ze zwiększonym, a nie zmniejszonym ryzykiem choroby wieńcowej. Pierwszym inhibitorem CETP był torcetrapib, który jest drobnocząsteczkowym związkiem organicznym. Cząsteczka miała być rewolucją w leczeniu miażdżycy, jednak wskutek doniesień komisji nadzorującej badanie, została wycofana (2006 r.) z dalszych badań, ze względu na zwiększoną o 60% śmiertelność wśród zażywających go osób. Substancja jest antagonistą białka CETP i jego korzystne działanie miało opierać się na zwiększeniu poziomu cholesterolu HDL, czyli substancji mającej działanie przeciwmiażdżycowe. Lek miał być stosowany w preparacie złożonym, razem z atorwastatyną. Jednak badania wykazały, że HDL powstające w wyniku hamowania CETP mogą mieć zaburzoną czynność i dlatego nie mają działania przeciwmiażdżycowego. Kolejną cząsteczką będącą inhibitorem, a właściwie modulatorem CETP, był dalcetrapib. Jednak badanie dalOUTCOMES z dalcetrapibem wykazało, że lek nie zmniejsza częstości epizodów sercowo-naczyniowych. Anacetrapib jest następnym drobnocząsteczkowym inhibitorem CETP, który został opracowany w celu leczenia podwyższonego poziomu cholesterolu oraz zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym. Lek silnie zwiększa stężenie HDLC o ok. 130%, jednak w 2017 roku Merck porzucił badania nad jego rozwojem. Ocena ewaketrapibu w zapobieganiu choroby układu sercowo-naczyniowego została przerwana z powodu braku skuteczności, jak miało to już miejsce w przeszłości z dwoma innymi inhibitorami CETP (torcetrapib i dalcetrapib) oraz z powodu zwiększonej liczby zgonów i niewielkiej możliwej do zidentyfikowania korzyści sercowo-naczyniowej (pomimo znacznego wzrostu HDL). Niektórzy wysuwają hipotezę, że inhibitory CETP mogą być nadal przydatne w leczeniu dyslipidemii, chociaż uzasadniona jest znaczna ostrożność. Anaketrapib jest czwartym inhibitorem CETP testowanym ze względu na potencjalne korzyści ze strony układu sercowo-naczyniowego.

PODSUMOWANIE

Przedstawione powyżej nowe możliwości leczenia hipercholesterolemii nie wyczerpują wszystkich możliwości, które znajdują się obecnie w opracowaniu naukowym i badaniach klinicznych. Jednym z leków o zupełnie innym mechanizmie działania jest wolanesorsen, który jest lekiem stosowanym w leczeniu rodzinnego zespołu chylomikronemii, choroby genetycznej prowadzącej do wysokiego poziomu trójglicerydów we krwi. Nadmiar tłuszczu odkłada się w różnych częściach ciała i prowadzi do takich objawów jak ból brzucha, osadzanie się tłuszczu pod skórą i zapalenie trzustki. Pod względem budowy chemicznej wolanesorsen to antysensowny oligonukleotyd, bardzo krótki fragment syntetycznego RNA. Został tak zaprojektowany, by blokował produkcję białka, które spowalnia rozpad tłuszczów, o nazwie apolipoproteina C-III. Blokując produkcję tego białka, lek obniża poziom trójglicerydów we krwi, a w rezultacie akumulację tłuszczu w organizmie, co powinno zmniejszyć ryzyko zapalenia trzustki. Trwają także badania nad lekami z grupy podwójnych oraz potrójnych agonistów receptorów PPAR (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów).

Piśmiennictwo:

1. https://www.badaniaklinicznewpolsce.pl/o-badaniach-klinicznych/nowe-horyzonty-farmakoterapii/perspektywy-leczenia-farmakologicznego-dysli- pidemii/, stan z dnia 29.04.2020.
2. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=17309, stan z dnia 30.04.2020.
3. https://indeks.mp.pl/subst.php?id=5240, stan z dnia 30.04.202.0
4. Strona internetowa Agencji ds. Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych Ameryki. Informacja o zaakceptowaniu do zastosowania klinicznego prepa- ratu Kynamro® (mipomersen) do użytku klinicznego. W: https://www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements/ucm337195.htm
5. Jakubiak G. Lomitapid – właściwości farmakologiczne i zastosowanie kliniczne [Lomitapide – pharmacological properties and clinical application]. Farmakoterapia, 2016 (23).

Tekst opublikowany w numerze 3/2020 czasopisma Recepta