O zastosowaniu leków recepturowych w terapii trądziku

Trądzik stanowi grupę dermatoz o zróżnicowanej etiologii, w leczeniu których często zalecane są preparaty recepturowe ze względu na swój unikalny skład i możliwość indywidualizacji terapii.

Trądzik stanowi grupę chorób dermatologicznych obejmującą różne formy zmian skórnych. Ze względu na rodzaj zmian oraz ich etiologię, wyróżnia się trądzik pospolity, trądzik różowaty oraz trądzik zawodowy (indukowany czynnikami zewnętrznymi, np.: komedogennymi kosmetykami, olejami mineralnymi, smołą bądź lekami takimi jak glikokortykosteroidy, związki litu czy jodu) [1–4].

Trądzik pospolity jest jedną z najczęściej występujących dermatoz. Polskie Towarzystwo Dermatologiczne (PTD) wskazuje, że dotyczy ona niemal 100% populacji do 30. roku życia [5]. Największa zapadalność przypada na okres dojrzewania, ale może rozwijać się również przed okresem pokwitania oraz w wieku dorosłym. Zmiany zlokalizowane są przede wszystkim na twarzy (w tzw. strefie T – nos, broda, czoło), plecach, klatce piersiowej, kończynach (głównie ramionach) oraz na pośladkach. Ze względu na rodzaj zmian wyróżnia się różne postacie kliniczne trądziku pospolitego: zaskórnikową, charakteryzującą się obecnością otwartych i zamkniętych zaskórników zlokalizowanych przede wszystkim na twarzy, grudkowo-krostkową z widocznymi wykwitami w postaci wypukłych, czerwonych grudek i krost oraz ropowiczą z obecnością ropnych torbieli, których gojenie następuje przez bliznowacenie [1–3]. W 2003 r. Global Alliance to Improve Outcomes in Acne (Globalny Sojusz na Rzecz Poprawy Efektów Leczenia Trądziku) wprowadził dodatkowy podział wyodrębniający trądzik łagodny (obejmujący trądzik zaskórnikowy i grudkowo-krostkowy), trądzik średnio nasilony (cięższe postacie trądziku grudkowo-krostkowego i łagodniejsze postacie ropowiczego) oraz trądzik ciężki (nasilony trądzik ropowiczy) [6]. Podział ten sprawdza się w codziennej praktyce dermatologicznej i jest pomocny przy ocenie efektów terapeutycznych w trakcie leczenia schorzenia. Do cech charakterystycznych trądziku pospolitego należą łojotok obszarów skóry bogatych w gruczoły łojowe, tworzenie się zaskórników, krostek zapalnych i grudek, a w konsekwencji i blizn. W patogenezie schorzenia udział biorą powiązane ze sobą procesy: nadprodukcja łoju, która wynika z nadmiaru androgenów lub zwiększonej nadwrażliwości gruczołów łojowych na ich prawidłowe stężenie, nieprawidłowe złuszczanie nabłonka mieszków włosowych oraz ich kolonizacja przez Cutibacterium acnes (C. acnes), co przyczynia się do powstania stanu zapalnego. Na nasilenie zmian trądzikowych może również wpływać spożywanie pokarmów o wysokim indeksie glikemicznym (szczególną rolę przypisuje się insuinopodobnemu czynnikowi wzrostu IGF-1, ang. insulin-like growth factor), stres, dym tytoniowy oraz czynniki genetyczne [1–3, 7–9].

Podstawę leczenia trądziku pospolitego stanowi leczenie miejscowe, które obejmuje stosowanie retinoidów (izotretynoina, adapalen), nadtlenku benzoilu (ang. benzoyl peroxide, BPO), kwasu azelainowego, kwasu salicylowego oraz antybiotyków (erytromycyna, klindamycyna). W przypadku pacjentów opornych na terapię miejscową zalecane jest zastosowanie retinoidów doustnie oraz antybiotyków o działaniu ogólnym (limecyklina, doksycyklina, tetracyklina, erytromycyna). Należy podkreślić, że ograniczeniem w stosowaniu antybiotyków jest narastająca oporność bakterii, z tego względu nie są one lekami pierwszego wyboru. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju lekooporności powinno się unikać monoterapii miejscowej antybiotykiem (zarówno w fazie aktywnego leczenia zmian trądzikowych, jak i w okresie terapii podtrzymującej), a także jednoczesnego stosowania antybiotykoterapii ogólnej i miejscowej. Należy także zaprzestać stosowania antybiotyku miejscowo, gdy zmiany zapalne ustąpią, i nie kontynuować terapii dłużej niż 12 tygodni [7–10].

Interwencje terapeutyczne każdą z wyżej wymienionych substancji (oprócz antybiotyków) powinny trwać 8 tygodni, aby móc ocenić ich skuteczność, a znacząca poprawa stanu skóry pojawia się zazwyczaj po około pół roku leczenia [5]. Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Dermatologicznego (ang. American Academy of Dermatology Association) wskazują ponadto na możliwość zastosowania spironolaktonu doustnie oraz klaskoteronu miejscowo (w postaci 1% kremu zarejestrowanego w USA). Klaskoteron jest selektywny antagonistą receptora androgenowego, a jego działanie przeciwtrądzikowe polega na hamowaniu nadmiernej produkcji sebum. Spironolakton, pierwotnie stosowany jako lek obniżający ciśnienie tętnicze, również wykazuje silne działanie antyandrogenowe [11].

Istotne jest, aby w trakcie leczenia stosować różne preparaty zależnie od pory dnia oraz wprowadzić kurację naprzemienną lekami z odmiennych grup, o wielokierunkowych mechanizmach działania (synergizm). Należy mieć również na uwadze, że podczas stosowania preparatów do użytku zewnętrznego istotna jest ich prawidłowa aplikacja – nakładanie zbyt dużej ilości w celu osiągnięcia jak najszybszych rezultatów nie zwiększy skuteczności leczenia, a może nasilić działania niepożądane. Z tego względu preparaty należy rozprowadzić cienką warstwą na całą powierzchnię twarzy, niewskazane jest natomiast stosowanie ich punktowo z uwagi na obecność mikrozaskórników (niewidocznych gołym okiem), które stanowią punkt wyjścia dla zmian trądzikowych [2, 5, 7].

Trądzik różowaty jest przewlekłą chorobą skóry twarzy o podłożu zapalnym, która prowadzi do nieprawidłowej reakcji naczyń krwionośnych. Schorzenie to charakteryzuje się występowaniem rumienia (przelotnego lub przetrwałego), teleangiektazji (poszerzonych naczyń krwionośnych) i nadwrażliwością skóry na bodźce zewnętrzne. Etiopatogeneza jest wieloczynnikowa, jednak podstawę patogenezy stanowi podłoże immunologiczne. Wystąpienie lub zaostrzenie zmian może być spowodowane stresem, spożywaniem alkoholu, stosowaniem leków obniżających stężenie cholesterolu oraz preparatów glikokortykosteroidowych na skórę twarzy czy ekspozycją na słońce. Kontakt z promieniowaniem UV jest bezwzględnie przeciwwskazany w przypadku trądziku różowatego, może bowiem prowadzić do neowaskularyzacji (powstawania nowych naczyń krwionośnych). U niektórych chorych stwierdza się również współistniejącą kolonizację nużeńcem (Demodex folliculorum). W leczeniu miejscowym trądziku różowatego wykorzystuje się przede wszystkim metronidazol (ze względu na jego działanie przeciwzapalne i przeciwrumieniowe), kwas azelainowy, BPO, brymonidynę oraz iwermektynę. Preparaty zawierające brymonidynę wskazane są do stosowania u osób dorosłych w celu łagodzenia zaczerwienienia twarzy (zmniejszenie rumienia) na skutek obkurczania naczyń krwionośnych. Iwermektyna charakteryzuje się właściwościami przeciwzapalnymi oraz aktywnością wobec nużeńca. Zarówno brymonidyna (w postaci soli – winianu) oraz iwermektyna wkrótce będą obecne jako substancje pro receptura. Preparaty z brymonidyną nie są dostępne na polskim rynku farmaceutycznym, a iwermektyna zarejestrowana jest w postaci kremu (1 preparat) [1, 4].

Substancjami stosowanymi w terapii trądziku pospolitego, które występują jedynie w postaci gotowych preparatów handlowych, są retinoidy (adapalen, izotretynoina), nadtlenek benzoilu oraz kwas azelainowy. Retinoidy hamują tworzenie mikrozaskórników, zmniejszają liczbę dojrzałych zaskórników, normalizują proces dojrzewania i złuszczania mieszków włosowych, a także wykazują działanie przeciwzapalne i keratolityczne. Nadtlenek benzoilu posiada właściwości przeciwbakteryjne (zmniejsza liczbę C. acnes o ok. 90%, w spektrum działania również Staphylococcus sp.), przeciwzapalne, przeciwłojotokowe, komedo- i keratolityczne. Mechanizm działania substancji wynika z jego właściwości utleniających. Zalecany jest do stosowania w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym. Należy podkreślić, że zarówno retinoidy, jak i BPO posiadają właściwości drażniące, z tego względu ich stosowanie powinno rozpoczynać się od mniejszych stężeń i rzadszych aplikacji. Kwas azelainowy działa na wszystkie elementy patogenetyczne trądziku, wykazując aktywność przeciwzapalną, przeciwbakteryjną (zarówno wobec C. acnes, jak i S. epidermidis), keratolityczną oraz przeciwłojotokową. Wykazuje także działanie odbarwiające poprzez hamowanie melanogenezy [2, 5, 7].

W terapii trądziku lekarze często zalecają stosowanie leków recepturowych, posiadających szereg korzyści w stosunku do preparatów produkowanych przemysłowo, tj. możliwość dowolnego doboru składników aktywnych, ich stężenia, rodzaju podłoża czy postaci farmaceutycznej. W recepturze dermatologicznej do leczenia trądziku wykorzystuje się całą gamę postaci leku, do których należą m. in. kremy, maści, pasty, roztwory wodne i alkoholowe, zawiesiny czy emulsje. Poniżej przedstawiono charakterystykę substancji recepturowych przydatnych w terapii trądziku.

Kwas salicylowy należy do β-hydroksykwasów – jest trudno rozpuszczalny w wodzie i glicerolu, łatwo zaś w etanolu 96% i oleju rycynowym. W zależności od zastosowanego stężenia wykazuje działanie keratoplastyczne (do 2%), antyseptyczne (1–3%), keratolityczne (>5%), jak również przeciwbakteryjne, przeciwzapalne oraz normalizujące wydzielanie sebum. Surowiec nie powinien być stosowany w trądziku różowatym (powoduje przekrwienie skóry, co nasila i utrwala rumień) [12–15]. Kwas winowy jest α-hydroksykwasem, w odróżnieniu od β-hydroksykwasów dobrze rozpuszcza się w wodzie i etanolu 96%. Występuje naturalnie w owocach (zwłaszcza w owocach i liściach winorośli). Surowiec działa antyseptycznie, ściągająco, przeciwzapalnie, nawilżająco, a także hamuje nadmierne wydzielanie sebum, rozjaśnia drobne przebarwienia i zwęża pory. Co ciekawe, kwas winowy jest prebiotykiem – stanowi naturalną pożywkę dla dobroczynnych drobnoustrojów, co korzystnie wpływa na utrzymanie optymalnego pH skóry oraz prawidłową aktywność gruczołów łojowych. Substancja stosowana jest zewnętrznie w stężeniu od 0,5% do 5% w postaci roztworów wodnych, wodno-glicerolowych i wodno-spirytusowych [12–15]. Kwas mlekowy należy do α-hydroksykwasów. Cechuje się aktywnością przeciwbakteryjną i przeciwzapalną, działa także nawilżająco (1–10%) i keratolitycznie (30–50%), normalizuje wydzielanie sebum, przywraca kwaśne pH skóry, rozjaśnia przebarwienia, zwęża pory. Jako substancja pro receptura występuje w postaci gęstej, syropowatej cieczy o stężeniu 88–92% [12–15]. Erytromycyna jest antybiotykiem bakteriostatycznym z grupy makrolidów. Może być stosowana w terapii skojarzonej z BPO bądź retinoidami. W połączeniu ze związkami cynku surowiec wykazuje nasiloną aktywność przeciwbakteryjną, działa również przeciwzapalnie. Zewnętrznie erytromycyna stosowana jest w stężeniu 1% w postaci maści i past oraz 2% w postaci roztworów etanolowych. Należy podkreślić, że erytromycyna jest wrażliwa na działanie temperatury i światła, z tego względu powinna być przechowywana w ciemnych opakowaniach, a preparaty zawierające ją w swoim składzie należy wydawać z apteki opatrzone etykietą „chronić przed światłem”. Pod wpływem wysokiej temperatury czy dużego nasłonecznienia może dojść do procesu rozkładu substancji czynnej, a tym samym obniżenia lub zaniku jej działania przeciwdrobnoustrojowego. Surowiec wykazuje optimum działania w zakresie pH 6–8,5, ulega hydrolizie w kwaśnym środowisku. Co ważne, podczas stosowania preparatów z erytromycyną należy chronić skórę od światła, ponieważ surowiec wykazuje działanie fotouczulające [12–15]. Metronidazol jest chemioterapeutykiem z grupy pochodnych nitroimidazolu. Wykazuje aktywność pierwotniako- oraz bakteriobójczą wobec drobnoustrojów beztlenowych. Surowiec charakteryzuje się również działaniem fotouczulającym, z tego względu zaleca się aplikowanie preparatów z metronidazolem wieczorem i unikanie nasłonecznienia. Zewnętrznie stosowany jest w stężeniu od 0,75% do 2% w postaci maści i kremów. Podczas sporządzania półstałych postaci leku z metronidazolem surowiec może powodować trudności polegające na niecałkowitym i nierównomiernym sproszkowaniu i roztarciu z podłożem – z tego względu należy użyć niewielkiej ilości podłoża w celu sporządzenia koncentratu maści lub kilku kropli cieczy lewigującej [12–15]. Rezorcynol działa przeciwbakteryjnie, przeciwgrzybiczo, keratolitycznie, normalizuje wydzielanie sebum, udrażnia ujścia gruczołów łojowych, a także rozjaśnia przebarwienia. Zewnętrznie stosowany w stężeniu od 1% do 5% w postaci roztworów wodnych i etanolowych oraz w stężeniu od 5% do 10% w postaci maści i past [12–15]. Tanina stanowi mieszaninę estrów glukozy z kwasem galusowym i 3-galoilogalusowym. Surowiec należy do α-hydroksykwasów, bardzo łatwo rozpuszcza się zarówno w wodzie, jak i w etanolu [12–15]. Tanina ma właściwości ściągające, przeciwzapalne, przeciwświądowe, wysuszające i przeciwdrobnoustrojowe (tworzy barierę ochronną na chorobowo zmienionych powierzchniach skóry, pozbawiając drobnoustroje pożywki oraz denaturuje białka patogenów). Siarka wykazuje działanie keratolityczne (efekt wzmacniany przez dodatek wody wapiennej, rezorcyny bądź kwasu salicylowego do preparatu), odkażające, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i wysuszające, normalizuje wydzielanie sebum oraz reguluje pracę gruczołów łojowych. Surowiec jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, trudno w etanolu. Stosowany jest w stężeniu od 5% do 30%. Problematyczne, tak jak w przypadku metronidazolu, jest uzyskanie odpowiedniego sproszkowania siarki, z tego względu surowiec należy rozetrzeć z kilkoma kroplami glicerolu czy parafiny płynnej (w zależności od charakteru użytej podstawy maściowej) lub zastosować niewielką ilość podłoża. Wydając z apteki preparaty płynne zawierające w swoim składzie siarkę (zawiesiny), opakowanie należy opatrzyć sygnaturą „zmieszać przed użyciem” i poinformować pacjenta o konieczności wstrząśnięcia opakowaniem przed aplikacją [12–15]. Siarczan miedzi występuje w postaci niebieskich kryształów, łatwo rozpuszczalnych w wodzie, natomiast praktycznie nierozpuszczalnych w etanolu. Substancja wykazuje działanie przeciwgrzybicze, bakteriobójcze oraz ściągające. Zewnętrznie stosowana jest w zakresie stężeń 0,1–1% [12–15]. W FP XIII zawarte są dwie monografie siarczanu miedzi: Cupri sulfas oraz Cupri sulfas pentahydricus, jednak jako substancja pro receptura stosowany jest wyłącznie siarczan miedzi pięciowodny. Zgodnie z opinią Krajowego Konsultanta ds. Farmacji Aptecznej podczas sporządzania leków recepturowych należy użyć siarczanu miedzi o stopniu uwodnienia surowca farmaceutycznego używanego w recepturze aptecznej bez przeliczania na substancję bezwodną [12, 16].