Plejotropowe działanie inhibitorów konwertazy angiotensynowej

Kolejnym ważnym działaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny jest korzystny wpływ na naczynia krwionośne oraz śródbłonek naczyniowy. Wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na zmiany miażdżycowe był przedmiotem wielu badań klinicznych, jednak tylko kilka z nich wskazuje na potencjalnie korzystny wpływ IKA na zmiany miażdżycowe. W badaniu SECURE („Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E”) stwierdzono zmniejszenie grubości błony wewnętrznej i środkowej w wyniku leczenia ramiprilem. Dobrze udokumentowany pozytywny wpływ na czynność śródbłonka wykazano u pacjentów leczonych chinaprilem.

Leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny zawsze należy rozpoczynać od małej dawki leku, zwiększając ją aż do dawki optymalnej (maksymalnej tolerowanej przez chorego). Przy doborze dawki optymalnej nie należy kierować się jedynie poprawą objawów klinicznych. Przed rozpoczęciem podawania tych leków należy rozważyć konieczność kontynuacji uprzednio rozpoczętego leczenia diuretykami. Jeżeli chory otrzymuje już diuretyki, dawkę tego leku należy zmniejszyć lub, o ile to możliwe, odstawić.

Zazwyczaj leczenie należy rozpoczynać w godzinach rannych. Wskazane jest także monitorowanie ciśnienia tętniczego przez kilka godzin od podania leku. W okresie zwiększania dawki IKA konieczne jest kontrolowanie ciśnienia tętniczego, funkcji nerek i stężenia elektrolitów po upływie 1 – 2 tygodni od ostatniej zmiany dawki, a w okresie stabilizacji (przyjmowania stałej docelowej dawki), co 3 miesiące, a później co 6 miesięcy.

Pomimo rozpowszechnienia IKA w leczeniu niewydolności serca, pewna grupa chorych powinna być objęta opieką specjalistyczną. Należą do niej chorzy, którzy mają wskazania do leczenia niewydolności serca, ale przyczyna choroby nie jest znana. Kolejna grupa to chorzy na niewydolność serca z niskim ciśnieniem skurczowym (< 100 mmHg), stężeniem kreatyniny > 150 mmol/L, małym stężeniem sodu (< 135 mmol/L). Do tej grupy powinni należeć chorzy z niewyrównaną niewydolnością serca lub niewydolnością serca wtórną do nabytej wady zastawkowej.

Inhibitory konwertazy angiotensynowej należą do leków bezpiecznych, jednak ich stosowanie może wiązać się z występowaniem działań niepożądanych. Do najważniejszych objawów niepożądanych należą kaszel odruchowy spowodowany zwolnionym metabolizmem kinin, hiperkaliemia, omdlenia ortostatyczne, bóle i zawroty głowy, alergiczne reakcje skórne. Często mogą występować także: ból głowy, depresja, niedociśnienie (w tym niedociśnienie ortostatyczne), omdlenia, ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu serca, tachykardia, duszność, biegunka, ból brzucha, zaburzenia smaku, wysypka, nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy (zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i/lub krtani), zmęczenie, hiperkaliemia, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy. Dane oparte na literaturze i eksperymentalne potwierdzają, iż kaszel w przebiegu leczenia IKA jest najczęściej występującym objawem niepożądanym. Prawdopodobieństwo jego wystąpienia w pewnej części uwarunkowane jest genetycznie, a także zależy od płci (częściej dotyka kobiet niż mężczyzn) oraz wieku (bardziej narażone są osoby starsze). Jednak poszczególne substancje lecznicze w obrębie inhibitorów konwertazy charakteryzują się różnym potencjałem wywoływania kaszlu. Największe prawdopodobieństwo jego wystąpienia ma miejsce podczas stosowania ramiprilu, lisinoprilu, benazeprilu i enalaprilu. Wyraźnie mniejsza częstotliwość kaszlu ma miejsce po zastosowaniu imidaprilu.

Rozważając włączenie do leczenia niewydolności serca IKA należy pamiętać o przeciwwskazaniach do ich stosowania, które zostały przedstawione poniżej. Należy pamiętać także o potencjalnych interakcjach IKA z innymi lekami. Leki oszczędzające potas, preparaty z potasem i niesteroidowe leki przeciwzapalne powodują wzrost stężenia potasu, co może prowadzić do hiperkaliemii. NLPZ zwiększają ciśnienie tętnicze, jeśli są przyjmowane w dużych dawkach przez okres dłuższy niż 2 tygodnie.

Jednoczesne podawanie IKA i allopurinolu wzmaga reakcje immunologiczne, dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Z innymi lekami hipotensyjnymi IKA mogą działać synergistycznie lub addycyjnie. Równoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi azotanami, albo innymi substancjami rozszerzającymi naczynia krwionośne, mogą dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze krwi. Stosowanie niektórych środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz leków przeciwpsychotycznych równolegle z inhibitorami ACE może powodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

BEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA INHIBITORÓW KONWERTAZYANGIOTENSYNY W COVID-19

W trakcie trwania pandemii SARS-CoV-2 pojawiły się doniesienia, że część leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i choroby wieńcowej, tj. inhibitory konwertazy angiotensyny oraz antagoniści receptora dla angiotensyny (sartany) mogą mieć niekorzystny wpływ na przebieg COVID-19. Hipoteza ta opiera się na fakcie, iż receptorem dla koronawirusów, także dla SARS-CoV-2, jest białko ACE2, czyli enzym konwertujący angiotensynę typu II. Białko to występuje w wielu komórkach, w tym także w płucach na pneumocytach typu II. To tłumaczy predyspozycję wirusa do obejmowania układu oddechowego i łatwość wywoływania zapaleń płuc. Wiążąc się z ACE2, wirus wnika do komórki i następnie się w niej replikuje, doprowadzając do zakażenia sąsiednich. W badaniach in vitro zaobserwowano, że wzrost stężenia angiotensyny II i aktywacja receptora AT1 powodują znikanie białka ACE2 z błony komórkowej. W związku z tym można przypuszczać, że jeśli pacjent jest leczony lekami, które hamują układ RAA i zmniejszają ilość angiotensyny 2 czy blokują receptor AT1, to więcej białka AC2 pozostaje w błonie komórkowej. W ten sposób wirus ma łatwiejszą drogę infekcji. Trzeba jednak podkreślić, że jest to jedynie hipoteza, która została postawiona tylko na podstawie wyników badań in vitro.

Wyniki badań prowadzonych na modelach zwierzęcych nie potwierdziły, czy stosowanie IKA lub sartanów powoduje większą dostępność białka ACE2. W przypadku ludzi nie dysponujemy obecnie danymi, które pozwalają na ocenę zmian ekspresji ACE2 w płucach u chorych leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny czy sartanami. Doniesienia oparte na literaturze wskazu- ją, że to nie sposób leczenia a choroby towarzyszące są przyczyną gorszego rokowania u chorujących na COVID-19. Jeśli więc pacjent przed infekcją miał zdiagnozowaną niewydolność serca czy przewlekłą chorobę nerek, które były leczone IKA lub sartanem, to chory ten ze względu na swoje schorzenia jest w grupie zwiększonego ryzyka zakażenia. Występuje u niego także większe prawdopodobieństwo ciężkiego przebiegu choroby. Można zatem stwierdzić, że związek pomiędzy leczeniem inhibitorami konwertazy angiotensyny lub sartanami a zapadalnością na COVID-19 i ciężkim przebiegiem choroby nie ma zależności przyczynowo-skutkowej.

Wyniki badań opublikowane w maju 2020 roku wskazują, że IKA nie tylko nie zwiększają, ale także możliwe jest, że obniża- ją śmiertelność w COVID-19. Badanie przeprowadzono w 169 ośrodkach z 11 krajów w Azji, Europie i Północnej Ameryce. Włączano pacjentów z potwierdzonym RT-PCR zakażeniem COVID-19 hospitalizowane między 20 grudnia 2019 a 15 marca 2020, które zmarły w szpitalu lub były wypisane do 28 marca 2020. Oceniono śmiertelność szpitalną i jej predyktory ze szczególnym uwzględnieniem przyjmowanych leków kardiologicznych. Włączono 8910 hospitalizowanych pacjentów. Średnia wieku wy- niosła 49 ± 16 lat. Ok. 30,5% uczestników badania miało hiper- cholesterolemię, 26,3% – nadciśnienie tętnicze, 14,3% – cukrzycę. Inhibitory konwertazy angiotensyny były przyjmowane przez 8,6% pacjentów, sartany – 6,2%, statyny – 9,7%, beta-adrenolityki – 5,9%, leki przeciwpłytkowe – 3,3%. Insulinę stosowało 3,4% chorych, a inne leki hipoglikemizujące – 9,6%. W analizie wieloczynnikowej wiek powyżej 65 roku życia, choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca, arytmia, POChP, palenie tytoniu były niezależnymi predyktorami zgonu wewnątrzszpitalnego. Z kolei płeć żeńska, przyjmowanie inhibitora konwertazy angiotensyny, statyny wiązały się z wyższą szansą przeżycia do wypisu ze szpitala. W związku z tym wydaje się zasadne stwierdzenie, że to choroby układu sercowo-naczyniowego są niezależnym predyktorem śmiertelności. Nie potwierdzono potencjalnego niekorzystnego efektu przyjmowania inhibitorów konwertazy angiotensyny lub sartanów na śmiertelność u pacjentów z COVID-19.

Piśmiennictwo:

1. Kostowski W. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. 2006, PZWL.
2. Galler C. Choroby serca i układu krążenia. MedPharm Polska, 2011.
3. Janiec W., Krupińska J. Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. 2005, PZWL.
4. Wytyczne ESC dotyczące rozpoznania oraz leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca. Kardiologia Polska. 2012; 70, supl. II: 101–176.
5. Gajewski P., Leśniak W. Rozpoznanie i leczenie ostrej i przewlekłej niewydolności serca. Podsumowanie wytycznych ESC 2012. http://www.mp.pl/ oit/krazenia/show.html?id=81412
6. Wpływ tkankowych i osoczowych inhibitorów konwertazy angiotensyny na hemostazę w świetle badań eksperymentalnych i klinicznych, Marzena Wojewódzka-Żelezniakowicz, Adrian Stankiewicz, Małgorzata Malinowska-Zaprzałka, Ewa Chabielska, Kardiol Pol 2005; 63; 4 (Supl.2): 420-427.
7. https://farmacja.pl/porownanie-inhibitorow-angiotensyny-czym-sie-roznia/, stan z dnia 15.07.2020.
8. http://diabetologiaonline.pl/lekarz_diabeto_adoz,info,150.html, stan z dnia 15.07.2020.
9. https://pulsmedycyny.pl/stosowanie-inhibitorow-ace-i-sartanow-podczas-pandemii-covid-19-jest-bezpieczne-i-wskazane-988429, stan z dnia 22.07.2020.

Tekst opublikowany w numerze 4/2020 czasopisma Recepta