Postępy w farmakoterapii depresji

SSRI należą do leków, od których lekarze zazwyczaj zaczynają leczenie pacjenta chorego na depresję. Należą do nich: citalopram, escitalopram, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna i sertralina. Inhibitory wychwytu serotoniny rozpoczynają działanie, podobnie jak leki klasyczne, z pewnym opóźnieniem, po upływie 2-4 tygodni. Mechanizm ich działania wiąże się głównie z desensytyzacją autoreceptorów serotoninergicznych, co prowadzi do nasilenia funkcji układu serotoninergicznego. Zwraca się uwagę także na to, że leki z tej grupy mają dodatkowo działanie przeciwlękowe, a zaburzenia lękowe są najczęściej towarzyszącymi depresji zaburzeniami psychicznymi. Wskazania do stosowania poszczególnych leków z grupy SSRI zostały przedstawione w Tabeli 1.

Do najczęściej spotykanych działań niepożądanych tej grupy leków zalicza się zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego − nudności, brak apetytu lub dyskomfort w jamie brzusznej. Poza tym mogą one powodować bezsenność lub nasiloną senność (głównie na początku stosowania), zaburzenia seksualne, zmiany masy ciała (zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie), hiponatremię, a także zwiększoną skłonność do krwawień. Leki z grupy SSRI, ze względu na swoje właściwości farmakokinetyczne oraz wpływ na izoenzymy cytochromu P450 i mechanizm farmakodynamiczny, mogą wchodzić w interakcje z wieloma innymi grupami leków, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych o różnym obrazie klinicznym. Jedną z konsekwencji terapii skojarzonej SSRI z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym może być zespół serotoninowy (ZS), który wiąże się ze zwiększeniem przekaźnictwa serotoninergicznego w wyniku podawania dużych dawek, ale o wiele częściej, kombinacji leków, które wzmagają aktywność serotoninergiczną w strukturach ośrodkowego układu nerwowego.

Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny (SNRI)

Leki z tej grupy sprawiają, że w mózgu zwiększa się nie tylko stężenie serotoniny, ale także noradrenaliny. Zalicza się do nich wenlafaksynę, duloksetynę i milnacipran. Leki te wykazują dodatkowo działanie przeciwbólowe, więc są szczególnie wskazane dla pacjentów chorujących na depresję przebiegającą z dolegliwościami bólowymi.

Wenlafaksyna należy do grupy leków przeciwdepresyjnych o nowej strukturze. Jest mieszaniną racemiczną dwóch aktywnych enancjomerów. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny aktywny metabolit – O-demetylowenlafaksyna (ODV) to silne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny oraz słabe inhibitory wychwytu zwrotnego dopaminy. Wenlafaksyny nie należy stosować równolegle z lekami przeciwdepresyjnymi z grupy inhibitorów MAO ani w przypadkach, gdy inhibitory MAO podawano w ciągu ostatnich 14 dni poprzedzających terapię wenlafaksyną. Stosowanie równolegle z agonistami receptorów 5-HT (tryptanami), wybiórczymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, lekami osłabiającymi metabolizm serotoniny lub prekursorami serotoniny (np. suplementy tryptofanu) może powodować wystąpienie zespołu serotoninowego. Milnacipram jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz noradrenaliny, ale w przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych (muskarynowych), adrenergicznych α1 oraz receptorów histaminowych H1. Ponadto milnacipran nie ma powinowactwa do receptorów dopaminowych D1 i D2, a także receptorów benzodiazepinowych oraz opioidowych. Działania niepożądane tej grupy leków są bardzo zbliżone do tych występujących w przypadku leków z grupy SSRI, jednak w związku z wpływem na stężenie noradrenaliny, która jest jednym z tzw. hormonów stresu, mogą powodować podwyższenie ciśnienia tętniczego.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD)

Działanie pojedynczych dawek leków z tej grupy polega na nasileniu mechanizmów adrenergicznych i serotoninergicznych przez hamowanie procesu wychwytu zwrotnego, czyli pobierania amin przez neurony. W wyniku zahamowania tego procesu dochodzi do nasilenia receptorowych działań amin, noradrenaliny, serotoniny i dopaminy. Długotrwałe podawanie tych leków prowadzi do zmian w receptorach adrenergicznych i innych. Leki z tej grupy do lat 90. XX wieku stosowano głównie w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Obecnie, ze względu na liczne i często uciążliwe działania niepożądane, raczej odchodzi się od ich stosowania, aczkolwiek zdarza się, że okazują się jedynymi lekami skutecznie niwelującymi objawy depresyjne u osób, które wcześniej przetestowały kilka innych preparatów. Zalicza się do nich: amitryptylinę, dezipraminę, imipraminę, klomipraminę, nortryptylinę i doksepinę. Poszczególne leki trójpierścieniowe różnią się siłą działania pobudzającego napęd, co może być zależne od większego wpływu aktywującego mechanizmy adrenergiczne. Pobudzająco działają niektóre N-demetylowane metabolity (np. demetyloimipramina). Leki trójpierścieniowe stanowią zatem przykład grupy działającej w znacznej mierze poprzez aktywne metabolity. Także ta grupa leków cechuje się dodatkowym działaniem przeciwbólowym. Niektóre z działań niepożądanych, jakie mogą wystąpić w czasie ich stosowania to: senność, zaburzenia koncentracji, suchość w jamie ustnej, zmniejszenie ostrości wzroku, hipotonia ortostatyczna. Praktycznie wszystkie TLPD oddziałują na inne układy neuroprzekaźnikowe, czego konsekwencją jest ich działanie cholinolityczne oraz wpływ na ośrodkowe receptory H1. Znaczny efekt cholinolityczny TLPD powoduje, że leki te mogą osłabiać perystaltykę przewodu pokarmowego i w konsekwencji redukować wchłanianie innych leków podanych doustnie.

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Działanie psychotropowe inhibitorów monoaminooksydazy wykryto przypadkowo podczas leczenia gruźlicy pochodnymi hydrazyny – izoniazydem i iproniazydem. Mechanizm ich działania powiązano z nasileniem neuroprzekaźnictwa monoaminergicznego (noradrenalina, serotonina). IMAO okazały się podobnie skuteczne jak leki trójpierścieniowe, ich zastosowanie jednak było ograniczone wskutek licznych działań niepożądanych i toksycznych. Jedynym obecnie stosowanym lekiem z tej grupy jest moklobemid. Lek ten należy do odwracalnych inhibitorów głównie monoaminooksydazy typu A, która jest enzymem odpowiedzialnym za rozkładanie takich neuroprzekaźników, jak serotonina, noradrenalina i dopamina. Blokowanie jej działania powoduje w związku z tym zwiększenie się ich stężenia w mózgu, co pozwala na zmniejszenie lub całkowite pozbycie się objawów depresyjnych. Działania niepożądane, które może wywołać moklobemid, to przede wszystkim bóle i zawroty głowy, niepokój, bezsenność, wahania ciśnienia tętniczego i zaburzenia rytmu serca. Należy zwrócić uwagę na to, że jest to trudny lek do stosowania, ponieważ wchodzi w wiele interakcji z innymi lekami. Moklobemid jest metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP 2C19 i leki, które hamują aktywność tego izoenzymu, mogą zwiększać stężenie moklobemidu w osoczu, potęgując ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Inne leki przeciwdepresyjne

Istnieje wiele innych leków przeciwdepresyjnych o odmiennych mechanizmach działania niż wymienione powyżej, jednak efektem działania większości z nich jest zwiększenie stężenia serotoniny i/lub noradrenaliny, i/lub dopaminy w mózgu lub oddziaływanie na receptory tych neuroprzekaźników. Wyróżnia się pod tym względem agomelatyna, która dodatkowo przez pobudzanie receptorów melatoniny w pewnym sensie imituje jej działanie. Agomelatyna jest agonistą receptorów melatonergicznych MT1 i MT2, antagonistą receptorów 5-HT2C i wykazuje działanie przeciwdepresyjne. Nie wpływa na wychwyt monoamin, nie wykazuje powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, zwłaszcza w korze czołowej, nie wpływa natomiast na zewnątrzkomórkowe stężenie serotoniny. Lek stosowany jest w leczeniu dużych epizodów depresji u dorosłych. Agomelatyny nie można stosować u osób z zaburzeniami czynności wątroby (marskość wątroby, czynna choroba wątroby), a także u pacjentów, u których aktywność aminotransferaz w surowicy trzykrotnie przekracza górną granicę normy. U chorych leczonych agomelatyną zgłaszano wystąpienie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolności wątroby. Należy także uważać na potencjalne interakcje z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Na przykład fluwoksamina (silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany CYP2C9) znacząco hamuje metabolizm agomelatyny; równoległe stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 jest przeciwwskazane.