Postępy w farmakoterapii depresji

Tianeptyna to kolejny lek o działaniu przeciwdepresyjnym. Ma nietypowy mechanizm działania, gdyż zwiększa wychwyt zwrotny (transport z przestrzeni międzykomórkowej do wnętrza komórek nerwowych) serotoniny w określonych obszarach ośrodkowego układu nerwowego, przyspiesza odzyskanie przez nie aktywności po funkcjonalnym zahamowaniu. Tianeptyna pod względem wpływu na zaburzenia nastroju zajmuje pośrednie miejsce między lekami przeciwdepresyjnymi działającymi stymulująco a lekami przeciwdepresyjnymi działającymi uspokajająco. Wykazuje wyraźne działanie na zaburzenia organiczne (somatyczne), zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego, związane z lękiem i zaburzeniami nastroju. Nie wpływa na procesy snu i czuwania.

Trazodon jest z kolei pochodną triazolopirydyny będącą inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz jednocześnie antagonistą receptorów 5-HT2. Korzystne działanie terapeutyczne może wystąpić po około tygodniowym leczeniu. Zmniejsza zahamowanie psychomotoryczne, korzystnie wpływa na nastrój, działa przeciwlękowo i przywraca fizjologiczny rytm snu. Nie wywiera działania pozapiramidowego, nie nasila przewodnictwa adrenergicznego, jest pozbawiony działania cholinolitycznego. Lek stosowany jest w leczeniu depresji o różnej etiologii, w tym depresji przebiegającej z lękiem. Podczas terapii trazodonem należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami. Trazodon może nasilać działanie uspokajające leków przeciwpsychotycznych, na- sennych, uspokajających, przeciwlękowych i przeciwhistaminowych; w zależności od stanu klinicznego zaleca się zmniejszenie dawek stosowanych leków lub ich odstawienie.

Wortioksetyna to jest z najnowszych leków przeciwdepresyjnych, którego mechanizm działania jest związany z modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności transportera serotoniny. Wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5HT3, 5HT7 i 5HT1D, częściowym antagonistą receptora 5HT1B, agonistą receptora 5HT1A. Powyższe cechy prowadzą do modulacji przekaźnictwa serotoninergicznego oraz prawdopodobnie również noradrenergicznego, dopaminergicznego, przekaźnictwa dotyczącego histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Lek stosowany jest w leczeniu dużych epizodów depresji. Wortioksetyna jest lekiem bezpiecznym, a działania niepożądane są na ogół łagodne lub umiarkowane i występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Zazwyczaj są przemijające i nie prowadzą do przerwania leczenia. Najczęściej występują nudności, zmniejszony apetyt, nietypowe sny, zawroty głowy, biegunka, zaparcie, wymioty.

Perspektywy rozwoju farmakoterapii depresji

Jednym z najnowszych leków przeciwdepresyjnych jest wilazodon, który został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych w 2011 roku w leczeniu zaburzeń depresyjnych u dorosłych. Podobnie jak trazodon, jest to lek o działaniu wielokierunkowym. Pod względem chemicznym wilazodon jest pochodną piperazyny – jest to 5-(4-[4-(5-cyjano-1H-indolo-3-ylo)-butylo]piperazyno-1-ylo)benzofurano-2-karboksyamid. Mechanizm działania wilazodonu polega na hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny oraz częściowym działaniu agonistycznym na autoreceptor 5HT1A, który hamuje syntezę i sekrecję serotoniny. Częściowy agonizm wobec receptora 5HT1A powoduje jego aktywację, ale jednocześnie blokuje dostęp serotoniny do receptora i w ten sposób osłabia hamujące sprzężenie zwrotne pomiędzy szczeliną synaptyczną a zakończeniem presynaptycznym. Ten podwójny mechanizm działania, określany przez niektórych badaczy jako SPARI (ang. serotonin partial agonist reuptake inhibitor), pozwala zwiększać stężenie serotoniny w szczelinie synaptycznej w stopniu większym niż w przypadku klasycznych leków z grupy SSRI. Wilazodon nie wpływa w warunkach in vivo na aktywność innych receptorów. Działania niepożądane związane ze stosowaniem wilazodonu są łagodne lub umiarkowane. Podobnie jak w przypadku innych serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych, najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunki, nudności) oraz bóle głowy. Lek jest stosunkowo bezpieczny, jednak nie wszystkie grupy wiekowe zostały dokładnie przebadane. Na przykład nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u osób w wieku podeszłym, natomiast brak jest danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności wilazodonu u dzieci i młodzieży. W przypadku stosowania wilazodonu wraz z silnymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, antybiotyki makrolidowe, azole prze- ciwgrzybicze) dawkę wilazodonu należy obniżyć. Przeciwwskazane jest łączenie wilazodonu z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO). Stosowanie wilazodonu nie powoduje zmian w parametrach laboratoryjnych krwi, nie wpływa istotnie na parametry życiowe i nie powoduje wydłużenia odstępu QT.

Kolejnym nowym lekiem, który budzi duże nadzieje w leczeniu depresji lekoopornej, jest esketamina − lewoskrętny enancjomer ketaminy. Jest nieselektywnym, niekonkurencyjnym antagonistą receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginianu), ale w pewnym stopniu działa jako inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy. Dzięki takiemu mechanizmowi esketamina powoduje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu, co prowadzi do zwiększenia sygnalizacji neurotroficznej i przywrócenia funkcji synaptycznej w obszarach mózgu, odpowiedzialnych za regulację nastroju i zachowań emocjonalnych. Przywrócenie neurotransmisji dopaminergicznej w obszarach mózgu zaangażowanych w nagrodę i motywację oraz zmniejszenie stymulacji obszarów mózgu odpowiedzialnych za anhedonię przyczynia się do dużej efektywności leku. Wyniki badań klinicznych wskazują, że esketamina w połączeniu z doustnymi lekami przeciwdepresyjnymi zmniejsza ryzyko nawrotu choroby aż o 51% wśród pacjentów, którzy osiągnęli stabilną remisję i o 70% wśród tych, którzy uzyskali stabilną odpowiedź na leczenie.

Pomimo znaczących osiągnięć w farmakoterapii depresji nadal potrzebujemy nowych, skutecznych leków, zwłaszcza w przypadku lekooporności. W poszukiwaniu mechanizmu działania leków przeciwdepresyjnych, szczególnie w aspekcie ich długotrwałego podawania, uwaga badaczy koncentruje się na czynnikach i procesach wewnątrzkomórkowych, takich jak białka regulacyjne G, wtórne przekaźniki komórkowe, kinazy białkowe i czynniki transkrypcyjne. Badacze zwracają także uwagę na czynniki neurotroficzne (neurotrofiny), które są białkami niezbędnymi do rozwoju i prawidłowej funkcji neuronów. Wiele z nich wykazuje wpływ na neurony związane ściśle z regulacją nastroju oraz mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych. Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF, ang. brain derived neurotrophic factor) nasila obrót serotoniny i noradrenaliny, sam wykazuje także cechy przeciwdepresyjne w laboratoryjnych testach in vivo na zwierzętach. Największe znaczenie ma fakt, że leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) podawane długotrwale zwiększają powstawanie mRNA kodującego syntezę czynnika BDNF. Może to, w pewnym przynajmniej stopniu, tłumaczyć zjawisko opóźnionego działania terapeutycznego leków przeciwdepresyjnych. Istnieje także wiele dowodów wskazujących na udział układu immunologicznego w patomechanizmie depresji. Wiadomo, że u osób chorych występuje zwiększone stężenie cytokin, w tym pewnych interleukin (IL-6), interferonu γ (IF-γ) i czynnika martwicy nowotworu (TNF-α). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne redukują nadmiernie zmniejszone stężenie IL-6 i TNF-α, co idzie w parze z pozytywną kliniczną reakcją na lek. Warto wspomnieć, że obecnie prowadzone są badania innych wielofunkcyjnych leków przeciwdepresyjnych. Zaawansowane i obiecujące są wyniki badań dotyczące tedatioksetyny, która jest potrójnym inhibitorem wychwytu zwrotnego (5-HT > NA > DA) oraz antagonistą receptorów 5HT2C i 5HT3.

Piśmiennictwo:

1. M. Markowicz-Piasecka. Depresja – podstępna choroba duszy. Bez recepty, 2015, 4, 36-39.
2. Kostowski W. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. 2006, PZWL. http://psychia- tria.mp.pl/choroby/69882,depresja, stan z dnia 2020.10.01.
3. Rybakowski J., Dudek D. Standardy farmakologicznego leczenia chorób afektywnych. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 2011, 3-4, 135-157.
4. Janiec W., Krupińska J. Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. 2005, PZWL.
5. Markowicz-Piasecka M. Farmakoterapia depresji. Bez Recepty, 2015, 5, 30-33. Koenig A. M., Thase Michael E. Leki pierwszego wyboru w terapii depresji – który jest najlepszy? http://www.mp.pl/poz/psychiatria/depresja/45535,leki-pierwsze- go-wyboru-w-terapii-depresji-ktory-jest-najlepszy.html, stan z dnia 2020.10.01.
6. Wysokiński A., Kłoszewska I. Wilazodon – nowy wielofunkcyjny lek przeciwdepresyjny. Psychiatria, 2013, 10, 2: 72-75.

Tekst opublikowany w numerze 5/2020 czasopisma Recepta