Statyny – leki o wielokierunkowym działaniu

Statyny należą do najlepiej przebadanych grup leków. Przepro- wadzono wiele metaanaliz w celu oceny efektów stosowania sta- tyn w większych populacjach. W dużej metaanalizie Choleste- rol Treatment Trialists (CTT) uwzględniono dane uzyskane w 26 randomizowanych badań kontrolnych z użyciem statyn u ponad

170 000 uczestników. Wykazano proporcjonalne zmniejszenie umieralności ogólnej o 10% oraz umieralności z powodu CAD o 20% na każde zmniejszenie stężenia LDL-C o 1,0 mmol/l (40 mg/dl). Ryzyko poważnych incydentów wieńcowych zmniejszyło się o 23%, a ryzyko udaru mózgu o 17% na każde zmniejszenie stężenia LDL-C o 1,0 mmol/l (40 mg/dl). Korzyści z leczenia były podobne we wszystkich przeanalizowanych podgrupach. Były one istotne w pierwszym roku, ale większe w późniejszych latach. Co istotne, wśród osób otrzymujących statyny nie stwierdzono wzrostu ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny innej niż CVD, włącznie z nowotworami.

Działania niepożądane statyn

Statyny należą do względnie bezpiecznych leków, jednak ich stosowanie związane jest z ryzykiem wystąpienia pewnych działań niepożądanych. Rzadko występują: niedokrwistość, ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, zaparcia, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów, niestrawność, biegunka, wymioty, nudności, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka, miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, bóle mięśniowe, kurcze mięśni, astenia. Obserwowano także zespół nadwrażliwości obejmujący obrzęk naczynioruchowy, zespół podobny do tocznia, objawy polymialgia rheumatica, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilię, przyspieszony OB, zapalenie i bóle stawów, pokrzywkę, nadwrażliwość na światło, gorączkę, zaczerwienienie twarzy, duszności i złe samopoczucie. Rzadko opisywano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AST, ALT, GGTP), fosfatazy zasadowej i CK. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki miopatii martwiczej o podłożu immunologicznym w trakcie lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami.

Interakcje statyn

Opisano wiele ważnych interakcji lekowych statyn, które mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Wszystkie obecnie dostępne statyny z wyjątkiem prawastatyny, rosuwastatyny i pitawastatyny podlegają istotnemu metabolizmowi wątrobowemu za pośrednictwem CYP. Te izoenzymy ulegają ekspresji głównie w wątrobie i jelicie. Prawastatyna nie podlega metabolizmowi przez układ CYP, ale jest metabolizowana poprzez sulfatację i sprzęganie. W największych ilościach występują izoenzymy CYP3A, ale inne izoenzymy, takie jak CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CY- P2D6, również często uczestniczą w metabolizmie statyn. Inne farmakologiczne substraty CYP mogą więc interferować z metabolizmem statyn, a z kolei statyny mogą interferować z katabolizmem innych leków metabolizowanych przez ten sam układ enzymatyczny. Leki, które hamują izoenzym CYP3A4 mogą zwiększać stężenie simwastatyny i beta-hydroksykwasu simwastatyny we krwi i przez to mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko to zwiększa się istotnie w przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów CY- P3A4 (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteaz HIV, boceprewir, telaprewir, kobicystat, nefazodon); równoległe stosowanie tych leków z simwastatyną jest przeciwwskazane.

Ważne jest także ryzyko zwiększenia miopatii w przypadku równoległego stosowania leków, które podawane w monoterapii mogą powodować miopatię lub rabdomiolizę: kwasu nikotynowego (≥1 g/d), gemfibrozylu i innych fibratów.

Ponadto odnotowano bardzo rzadkie przypadki nasilenia działania pochodnych kumaryny spowodowane stosowaniem simwastatyny. U chorych przyjmujących pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR: przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną oraz z odpowiednią częstością w jego początkowym okresie, a także w przypadku zmiany dawki lub przerwania stosowania tego leku.

Wielokierunkowe działanie statyn

Mimo że głównym efektem działania statyn jest zmniejszenie stężenia LDL-C, postuluje się wiele innych, potencjalnie ważnych działań (działania plejotropowe). Do takich efektów, które są potencjalnie istotne w prewencji CVD, należą działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające. Efekty te wykazano w badaniach in vi- tro i w układach eksperymentalnych, ale ich kliniczne znaczenie pozostaje kontrowersyjne.

Efekt przeciwzapalny jest osiągany przez oddziaływanie na wiele mechanizmów odpowiedzi immunologicznej, między innymi przez ograniczenie liczby komórek zapalnych w obrębie blaszki miażdżycowej i hamowanie aktywacji makrofagów produkujących enzymy proteolityczne. Statyny przyczyniają się również do zmniejszenia ekspresji cząsteczek adhezyjnych, takich jak: cząsteczki adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM-1, intercellular cell adhesion molecule 1), E-selektyna czy P-selektyna. Niezależnie od działania hipolipemizującego statyny obniżają stężenie białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein) w surowicy, przez co zapobiegają progresji miażdżycy, dysfunkcji śródbłonka oraz procesom prozakrzepowym.

Statyny działają ochronnie na śródbłonek naczyniowy oraz pobudzają procesy jego regeneracji. Kluczową rolę w protekcji śródbłonka naczyniowego odgrywa synteza NO, który wykazuje działanie przeciwzakrzepowe i rozkurczające na naczynia. Statyny prowadzą do odnowy śródbłonka naczyniowego, pobudzając migrację komórek sąsiadujących z miejscem uszkodzenia oraz zwiększając uwalnianie i żywotność komórek progenitorowych endotelium pochodzących ze szpiku kostnego.

Statyny wykazują także korzystny wpływ na układ krzepnięcia. Obniżając stężenie cholesterolu frakcji LDL, zmniejszają zależne od adenozynodifosforanu (ADP) wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi i tym samym hamują ich agregację. Efekt antyagregacyjny wiąże się także ze zwiększeniem biodostępności NO oraz hamowaniem syntezy izoprenoidów. Ponadto leki te obniżają stężenie czynnika VII, Va i czynnika von Willebranda (vWF), hamują aktywację czynnika XIII oraz aktywację protrombiny. Co więcej, statyny wykazują także działanie profibrynolityczne w wyniku hamowania ekspresji inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI, pla- sminogen activator inhibitor) i nasilenia ekspresji tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA, tissue plasminogen activator).

W literaturze znajdziemy również wiele przykładów innych badań, jakim poddano statyny. Oceniano m.in. wpływ tych leków na otępienie, stłuszczenie wątroby, nowotwory, żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, a także zespół policystycznych jajników. Część z przeprowadzonych badań jest kontrowersyjna i w wielu przypadkach nie udowodniono klinicznie istotnej roli statyn w leczeniu tych chorób.

Duże zainteresowanie naukowców budzi także potencjalne zastosowanie statyn jako leków zwiększających funkcje poznawcze, np. w leczeniu choroby Alzheimera. Analiza danych z bazy Cochrane nie pozwala na jednoznaczne stwierdzenie korzystnych właściwości statyn w leczeniu tej choroby. Jednocześnie kazuistyczne doniesienia o neuropoznawczych działaniach niepożądanych statyn nie zostały potwierdzone w analizach większych populacji pacjentów lub w metaanalizach. Kilka badań wskazuje, że statyny mają działanie neuroprotekcyjne. Przykładem tego jest badanie MIRACL (The Myocardial Ischemia Reduction with Agressive Cholesterol Lowering), do którego włączono 3 086 chorych z niestabilną chorobą wieńcową. Połowa otrzymała w ciągu 48 godzin od incydentu 80 mg atorwastatyny, a połowa placebo. Okres obserwacji wynosił 4 miesiące. W grupie leczonej zanotowano 12 udarów (0,8%), a w placebo 24 (16%). Podobnie okazało się, że u osób, które otrzymywały statyny przed udarem przebieg udaru był łagodniejszy. Być może statyny poprzez działanie przeciwpłytkowe, przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne i stymulujące syntazę tlenku azotu korzystnie wpływają na tkanki mózgowe chroniąc je przed skutkami niedokrwienia.

Podsumowując, statyny należą do jednej z najlepiej przebadanych grup leków. Wyniki jednoznacznie potwierdzają ich kliniczną skuteczność w leczeniu hipercholesterolemii oraz w zmniejszeniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Statyny istotnie zmniejszają ryzyko wystąpienia pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego u osób zdrowych obciążonych dużym ryzykiem ChSN (prewencja pierwotna). Ponadto wykazują wielokierunkowe (plejotropowe) działanie, jednak część potencjalnie korzystnych właściwości wymaga dalszego potwierdzenia.

Piśmiennictwo:

1. Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku. Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234–1318; DOI: 10.5603/KP.2016.0157.
2. https://www.cochrane.org/pl/CD004816/VASC_statyny-w-prewencji-pierwotnej-chorob-sercowo-naczyniowych, stan z dnia 2020.02.16.
3. Kozłowski D. Simwastatyna – statyną o optymalnym stosunku skuteczności i bezpieczeństwa dla pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Geriatria, 2011, 5: 139–154.
4. Robinson J.G., Smith B., Maheshwari N., Schrott H. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46: 1855–1862.
5. Pawełczyk T., Kłoszewska I. Czy statyny znajdują zastosowanie w chorobie Alzheimera? Postępy Psychiatrii i Neurologii, 2005, 14: 209–216.
6. Gąsior M., Czekaj A., Przybylska K., Janecka A., Siedlecki Ł. Plejotropowe działanie statyn. Choroby serca i naczyń, 2008, 5: 141–145.

Tekst opublikowany w numerze 2/2020 czasopisma Recepta