Nowe leki przeciwzakrzepowe: inhibitory trombiny

Trombina to inaczej osoczowy II czynnik krzepnięcia. Jest to wielofunkcyjna proteaza serynowa (α2-globulina o masie cząsteczkowej 15 000–30 000) rozszczepiająca w białkach wiązania peptydowe znajdujące się po karboksylowej stronie argininy. Trombina powstaje z protrombiny w wyniku aktywacji procesu krzepnięcia krwi. Aktywna ludzka α-trombina jest zbudowana z 2 polipeptydowych łańcuchów: mniejszego łańcucha A złożonego z 36 aminokwasów, nieposiadającego udokumentowanej biologicznej roli, oraz łańcucha B złożonego z 259 aminokwasów. Łańcuchy te połączone są ze sobą kowalencyjnym wiązaniem disiarczkowym.

Trombina jest niezbędna do przemiany fibrynogenu w fibrynę, a zatem do powstania skrzepu. Jednak biologicznym substratem dla trombiny nie jest jedynie fibrynogen. Dzięki rozszczepianiu wiązań Arg-X trombina ma zdolność do proteolitycznego rozkładu m.in. inhibitora fibrynolizy aktywowanego trombiną (TAFI), białka C i czynników krzepnięcia: V, VIII, XI, XIII. Do celów leczniczych otrzymywana jest z osocza krwi wołowej. Trombina po dodaniu do krwi powoduje jej natychmiastowe skrzepnięcie. Z tego względu stosowana jest wyłącznie miejscowo, m.in. w chirurgii do tamowania krwawień z małych naczyń krwionośnych oraz miąższowych (rozległe broczące otarcia, śródoperacyjne krwawienia z narządów miąższowych); czasem p.o. jako lek pomocniczy w krwawieniach z górnego odcinka przewodu pokarmowego (GOPP), szczególnie w krwotocznym zapaleniu błony śluzowej żołądka. Ponadto trombina stosowana jest w ginekologii w krwotokach z dróg rodnych; w laryngologii do tamowania krwawienia z jamy nosowej, np. po usunięciu polipów oraz w stomatologii po usunięciu zębów.

Zaburzone mechanizmy kontrolujące tworzenie i aktywność trombiny przyczyniają się do powstawania i rozwoju wielu chorób układu krążenia (miażdżyca, choroba niedokrwienna serca, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, udar mózgu), chorób nowotworowych, a także chorób neurodegeneracyjnych. Z tego powodu od wielu lat w farmakoterapii stosowane są inhibitory trombiny, które w przyszłości mogą powoli wypierać leki będące antagonistami witaminy K.

Do inhibitorów trombiny należą m.in. związki pochodzenia naturalnego takie jak heparyna i hirudyna. Jednak w ostatnich latach zaczynają być stosowane syntetyczne, niskocząsteczkowe inhibitory naśladujące strukturę tripeptydu D-Phe-Pro-Arg, czyli sekwencję, w której dochodzi do proteolizy łańcucha Aα fibrynogenu.

Inhibitory trombiny mogą w sposób pośredni inaktywować enzym poprzez zwiększanie aktywności inhibitorów naturalnie występujących w ludzkim organizmie. Do tej grupy leków zaliczamy heparynę. Kolejną drogą działania inhibitorów jest bezpośrednia inaktywacja enzymu poprzez wiązanie się z samą cząsteczką trombiny zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z fibryną, co daje im potencjalną przewagę nad inhibitorami pośrednimi, które mogą hamować tylko wolną trombinę. W tej grupie leków znajdziemy stosowany w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej dabigatran, w innych wskazaniach rekombinowane hirudyny (lepirudynę, desirudynę) i syntetyczne analogi hirudyny (biwalirudynę, argatroban).

Heparyna

Heparyna to mieszanina kwaśnych mukopolisacharydów anionowych, sulfonowanych glikozaminoglikanów. Cząsteczki heparyny są liniowymi polimerami o różnej długości, zbudowanymi z podjednostek monosacharydowych, o średniej masie cząsteczkowej 15 000 Da (3000–30 000 Da), co odpowiada ok. 45 jednostkom cukrowym. Polimer ten hamuje proces krzepnięcia krwi głównie przez aktywację antytrombiny (AT), która jest silnym inhibitorem trombiny i słabszym innych osoczowych czynników krzepnięcia (Xa, IXa, XIa, XIIa). Za wiązanie heparyny z AT odpowiedzialna jest specyficzna sekwencja pentasacharydowa, obecna tylko w ok. jednej trzeciej cząsteczek heparyny. Warto podkreślić, że heparyna uwalnia z komórek śródbłonka inhibitor drogi krzepnięcia zależnej od czynnika tkankowego, hamuje aktywację czynnika stabilizującego fibrynę i może się wiązać z płytkami krwi, nasilając lub hamując ich agregację.

Wskazania do stosowania heparyny obejmują: zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej i jej leczenie (z wyjątkiem aloplastyki stawu biodrowego i kolanowego – wtedy zaleca się heparyny drobnocząsteczkowe), zatorowość płucną, wybrane przypadki zespołu wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC), niestabilną dławicę piersiową i świeży zawał serca. Ponadto heparynę stosuje się u chorych poddanych operacji naczyniowej i angioplastyce tętnic wieńcowych oraz z wszczepionymi stentami w tętnicach wieńcowych. Preparaty do stosowania miejscowego są natomiast zalecane w zakrzepowym zapaleniu żył powierzchownych, urazach tkanek miękkich i żylakach kończyn dolnych.
Najważniejsze interakcje heparyn przedstawiono w Tabeli 1.

Interakcje lekowe heparyny

Równoczesne stosowanie doustnych antykoagulantów, NLPZ, dekstranu, dipirydamolu, niektórych cefalosporyn (cefamandol, cefoperazon), aprotyniny, dihydroergotaminy, antytrombiny III nasila działanie przeciwzakrzepowe heparyny.

Nitrogliceryna, glikozydy naparstnicy, tetracykliny, nikotyna i leki przeciwhistaminowe mogą osłabiać działanie heparyny.

Penicylina, tetracyklina, erytromycyna, gentamycyna, kanamycyna, kolistyna, nowobiocyna, wankomycyna, chlordiazepoksyd, hydroksyzyna, prochlorpromazyna, wodorobursztynian hydrokortyzonu, morfina i jej pochodne, doksorubicyna, droperydol, cyprofloksacyna, mitoksantron wykazują niezgodność z heparyną.

Głównym powikłaniem leczenia heparyną jest krwawienie. Innym działaniem niepożądanym może być występowanie trombocytopenii poheparynowej (HIT – ang. heparin induced thrombocytopenia). Trombocytopenia indukowana przez heparynę jest spowodowana powstaniem swoistych immunoglobulin klasy G (IgG) przeciwko nowym epitopom powstałym poprzez związanie się heparyny z czynnikiem płytkowym 4 (PF4), do którego heparyna ma wysokie powinowactwo. Powstający kompleks IgG-PF4-Heparyna powoduje aktywację płytek. Rezultatem tego jest spadek liczby płytek krwi poniżej 100 x 109/L.
Heparyny drobnocząsteczkowe – tj. dalteparyna, enoksaparyna czy nadroparyna – też są inhibitorami trombiny, jednak znacznie słabszymi niż heparyna niefrakcjonowana.