Nowe leki przeciwzakrzepowe: inhibitory trombiny

Biwalirudyna

Biwalirudyna jest bezpośrednim i swoistym inhibitorem trombiny znajdującej się we frakcji płynnej, a także związanej ze skrzepem. Biwalirudyna wiąże się zarówno z punktem katalitycznym, jak i z zewnętrznym punktem wiążącym aniony trombiny, powodując zahamowanie jej czynności: rozszczepiania fibrynogenu do monomerów fibryny, aktywacji czynników XIII, V, VIII, pobudzania płytek krwi do gromadzenia się i wytwarzania ziarniny. Początkowo biwalirudyna działa jak inhibitor niekompetycyjny trombiny, następnie ulega transformacji do inhibitora kompetycyjnego, umożliwiając początkowo zablokowanym cząsteczkom trombiny wchodzenie w interakcje z substratami wykrzepiania i krzepnięcia.

Biwaliruduna jest stosowana jako lek przeciwzakrzepowy u osób dorosłych poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, w tym pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST, poddawanym pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej, a także u chorych z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez uniesienia odcinka ST), u których planowana jest pilna lub wczesna interwencja chirurgiczna. Lek powinien być podawany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym lub klopidogrelem.

Przeprowadzone badania nie sugerują występowania interakcji między biwalirudyną a lekami przeciwpłytkowymi (kwas acetylosalicylowy, tiklopidyna, klopidogrel, abcyksymab, eptyfibatyd, tirofiban). Jednak podczas skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (heparyna, warfaryna, leki trombolityczne, leki przeciwpłytkowe) z biwalirudyną należy się liczyć z większym prawdopodobieństwem występowania krwawień. Stąd też, w każdym przypadku skojarzonego stosowania tych leków, należy regularnie kontrolować kliniczne i biologiczne parametry hemostazy. Ze względu na niezgodność w fazie farmaceutycznej do tego samego wkłucia co biwalirudyna nie należy podawać następujących leków: alteplaza, chlorowodorek amiodaronu, amfoterycyna B, chlorowodorek chlorpromazyny, diazepam, edysylan prochlorperazyny, reteplaza, streptokinaza i chlorowodorek wankomycyny.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem biwalirudyny należą niewielkie krwotoki w różnych miejscach. Często obserwuje się także: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwotoki w miejscu dostępu, duży krwotok w jakimkolwiek miejscu, w tym również ze skutkiem śmiertelnym, krwiak w miejscu wkłucia się do naczynia, krwiak podskórny. Rzadziej występujące działania niepożądane to małopłytkowość, niedokrwistość oraz krwotoki z przewodu pokarmowego.

Eteksylan dabigatranu w postaci mesylanu

Jest to nieaktywny prolek, który w osoczu i wątrobie ulega przemianie do dabigatranu w wyniku katalizowanej przez esterazę hydrolizy. Dabigatran jest silnym kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny. Zahamowanie trombiny zapobiega powstawaniu zakrzepów poprzez uniemożliwienie przemiany fibrynogenu w fibrynę; dabigatran hamuje również wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną oraz indukowaną fibryną aktywację płytek. Siła działania przeciwzakrzepowego jest proporcjonalna do stężenia dabigatranu w osoczu. Po podaniu p.o. eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu.

Wskazania do stosowania dabigatranu obejmują: zapobieganie żylnym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u dorosłych chorych po planowej aloplastyce całkowitej stawu kolanowego lub biodrowego; profilaktykę udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z jednym lub więcej następujących czynników ryzyka: przebyty udar lub przemijający napad niedokrwienny, niewydolność serca II–IV klasy wg NYHA, wiek ≥75. r.ż., cukrzyca, nadciśnienie tętnicze. Ponadto dabigatran stosuje się w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz w zapobieganiu ich nawrotom.

W przypadku jednoczesnego stosowania z niefrakcjonowanymi heparynami (z wyjątkiem dawek stosowanych w celu utrzymania drożności cewnika w żyle centralnej lub tętnicy), pochodnymi heparyny i heparynami drobnocząsteczkowymi, fondaparynuksem, desirudyną, lekami trombolitycznymi, antagonistami receptora GP IIb/IIIa, klopidogrelem, kwasem acetylosalicylowym, tiklopidyną, prasugrelem, tikagrerolem, dekstranem, sulfinpirazonem, rywaroksabanem, antagonistami witaminy K może występować zwiększone ryzyko krwawienia. Należy zwrócić uwagę, że eteksylan dabigatranu jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory tego transportera błonowego mogą zwiększać narażenie na równocześnie podawany eteksylan dabigatranu.

Podobnie jak w przypadku innych, wcześniej opisanych inhibitorów trombiny, najczęstszym działaniem niepożądanym podczas stosowania dabigatranu jest krwawienie. W badaniach częstotliwość występowania działań niepożądanych różniła się w zależności od wskazań i schematu dawkowania. Lek może powodować także zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz małopłytkowość.

Lepirudyna

Lepirudyna ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudyna) jest rekombinowaną hirudyną uzyskiwaną z komórek drożdży. Lepirudyna jest złożonym z 65 aminokwasów polipeptydem o masie cząsteczkowej 6979,5 daltona. Naturalna hirudyna jest wytwarzana w śladowych ilościach jako rodzina wysoce homologicznych izopolipeptydów przez pijawki lekarskie.

Lepirudyna jest wysoce specyficznym bezpośrednim inhibitorem trombiny. Mechanizm działania lepirudyny jest niezależny od antytrombiny III. Czynnik płytkowy 4 nie hamuje działania lepirudyny. Jedna cząsteczka hirudyny wiąże się z jedną cząsteczką trombiny, w ten sposób blokując udział trombiny w tworzeniu zakrzepu. W efekcie działanie leku jest obserwowane we wszystkich testach krzepnięcia zależnego od trombiny, np. wartości APTT zwiększają się wraz ze wzrostem dawki.

Do wskazań do stosowania lepirudyny należą: leczenie przeciwzakrzepowe u dorosłych pacjentów z małopłytkowością typu II wywoływaną heparyną (ang. heparin induced thrombocytopenia   HIT) oraz chorobą zakrzepowo-zatorową uzasadniającą pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe.
Należy podkreślić, że aktualnie lepirudyna nie ma ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Desirudyna

Desirudyna to rekombinowana pochodna hirudyny stosowana w profilaktyce zakrzepicy pooperacyjnej w operacjach endoprotezowania stawu biodrowego i kolanowego. Lek jest także badany w ostrych zespołach wieńcowych oraz u chorych poddawanych angioplastyce.

Desirudyna jest bardzo silnym i wysoce selektywnym inhibitorem krążącej wolnej trombiny i związanej ze skrzepliną. W zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy krwi lek nie ma wpływu na inne enzymy układu hemostatycznego, takie jak czynniki IXa, Xa, kalikreina, plazmina, tPA (tkankowy aktywator plazminogenu) lub aktywowane białko C. Aktualnie desirudyna nie ma ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Polsce.

Inne inhibitory trombiny

Argatroban to syntetyczny bezpośredni inhibitor trombiny stosowany w trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT). Ma on korzystne właściwości farmakokinetyczne, gdyż jest eliminowany przez wątrobę, przez co nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek; ma również krótki okres półtrwania, który przekłada się na szybkie zakończenie działania przeciwkrzepliwego. W 2002 roku został dopuszczony do stosowania podczas przezskórnych interwencji wieńcowych u pacjentów z HIT lub u pacjentów z ryzykiem jego rozwoju. W 2012 roku został zatwierdzony przez MHRA w Wielkiej Brytanii do stosowania w leczeniu przeciwzakrzepowym u pacjentów z małopłytkowością typu II indukowaną heparyną (HIT), którzy wymagają pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego. Aktualnie w Polsce nie jest zarejestrowany.

Ximelagatran był pierwszym doustnym lekiem antytrombinowym, który został wprowadzony na rynek europejski w 2004 roku pod nazwą Exanta. Jest to związek o masie 430 Da naśladujący strukturę tripeptydu D-Phe-Pro-Arg, dzięki czemu może łączyć się z centrum aktywnym trombiny. Ximelagatran jest prolekiem, który po podaniu doustnym przekształca się w organizmie do swojej aktywnej formy – melagatranu. Melagatran bezpośrednio hamuje trombinę, co prowadzi do zmniejszenia ryzyka powstawania zakrzepów. Pomimo obiecujących wyników w badaniach klinicznych ximelagatran został wycofany z rynku ze względu na ryzyko hepatotoksyczności (uszkodzenia wątroby). Podczas stosowania leku u niektórych pacjentów obserwowano znaczący wzrost poziomu enzymów wątrobowych, co wskazywało na potencjalne uszkodzenie wątroby. Ze względu na te właściwości hepatotoksyczne lek został wycofany z rynku w wielu krajach w 2006 roku.

Podsumowując: bezpośrednie inhibitory trombiny, takie jak biwalirudyna czy dabigatran, to nowoczesna klasa leków stająca się alternatywą dla heparyny u pacjentów, u których stwierdzono HIT. Te nowoczesne inhibitory trombiny znacząco poprawiły leczenie przeciwzakrzepowe dzięki swojej skuteczności, bezpieczeństwu i wygodzie stosowania. Oferują one skuteczną alternatywę dla tradycyjnych leków przeciwzakrzepowych przy mniejszej liczbie interakcji i wymagań dotyczących monitorowania terapii. Szczególnie ważna jest możliwość podawania dabigatranu w formie doustnej, co stanowi istotną alternatywę dla warfaryny. Działanie doustnych inhibitorów trombiny jest – w przeciwieństwie do warfaryny – prawie natychmiastowe, a efekt działania nie jest zmienny osobniczo i nie wymaga regularnej kontroli parametrów krzepnięcia krwi ani korygowania dawki.

Źródła
http://www.czytelniamedyczna.pl/3478,znaczenie-inhibitorow-trombiny-w-farmakoterapii-przeciwzakrzepowej.html, stan z dnia 26.06.2024.
https://indeks.mp.pl/find.php?kind=atc&id=B01A, stan z dnia 26.06.2024.
http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-Product_Information/human/000122/WC500049442.pdf, stan z dnia 26.06.2024. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR-_Product_Information/human/000104/WC500055498.pdf, stan z dnia 26.06.2024.
Leczenie przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe. Med. Prakt., 2016; 12: 106–110.