Polekowe uszkodzenia przewodu pokarmowego

Zaburzenia żołądkowo­-jelitowe

Następstwem polekowego uszkodzenia błony śluzo­wej przewodu pokarmowego mogą być stany zapalne o różnym nasileniu, niekiedy na tle alergicznym, których objawami najczęściej są: biegunka, bóle brzucha oraz owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego.

Komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego charakteryzujące się znaczną aktyw­nością mitotyczną należą, oprócz komórek szpiku, do najbardziej narażonych na toksyczne działanie leków cytostatycznych zarówno z grupy alkilujących (busulfanu, chlorambucylu, mechloretaminy), jak i antymetabolitów (metotreksatu, cytarabiny, fluorouracylu) oraz anty­biotyków cytostatycznych (daktynomycyny, daunorubicyny), a także alkaloidów barwinka (winblastyny, winkrystyny, windezyny, winorelbiny). Wyrazem toksycznego działania tych leków na przewód pokarmowy są zmiany zapalne, zanikowe, owrzodzenia i zmiany krwotoczne, którym towarzyszą utrata łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha.

Następstwem polekowego uszkodzenia błony śluzo­wej przewodu pokarmowego mogą być stany zapalne o różnym nasileniu, niekiedy na tle alergicznym, których objawami najczęściej są: biegunka, bóle brzucha oraz owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego.

1. Krwawienia i choroba wrzodowa

Przyczyną polekowych wrzodów trawiennych dolnej części przełyku, żołądka i dwu­nastnicy, a niekiedy jelita cienkiego jest zwiększenie wydzielania soku żołądkowego oraz naruszenie przez leki odporności błony śluzowej na trawiące działanie kwasu solnego i pep­syny, na skutek uszkodzenia nabłonka, zmian w ukrwieniu błony śluzowej, zahamowania wydzielania śluzu ochronnego. W Tabeli 4 przedstawiono leki najczęściej wywołujące owrzodzenia żołądka.

Szacuje się, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są przyczyną 25% wszystkich wrzodów żołądka i 5% owrzodzeń dwunastnicy. Leki te uszkadzają przewód pokarmowy poprzez działanie miejscowe i ogólnoustrojowe, powodując niedobór prostaglandyn. Prostaglandyny odpowiadają m.in. za cytoprotekcję błony śluzowej żołądka i dwunastnicy poprzez zwiększenie przepływu krwi w błonie śluzowej, pobudzenie wytwarzania i wydzielania śluzu. NLPZ zwiększają wrażliwość błony śluzowej żołądka na miejscowe działanie uszkadzające kwasu solnego, pepsyny i soli żółciowych, co prowadzi do powstawania wrzodów trawiennych. Ponadto NLPZ, poprzez zahamowanie płytkowej cyklooksygenazy (COX), sprzyjają występowaniu krwawień.

Należy podkreślić, że nie stwierdzono profilaktycznego wpływu antagonistów receptora histaminowego-H2 na zmniejszenie ryzyka wystąpienia wrzodów przewodu pokarmowego. Co więcej, u pacjentów kontynuujących terapię NLPZ po wykryciu wrzodu H2-blokery są nieskuteczne i poprzez maskowanie objawów dyspeptycznych stają się czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań.
Krwawienia z przewodu pokarmowego mogą być powikłaniem polekowych owrzodzeń, wyrazem nieżytu krwotocznego lub wynikiem niedostatecznie kontrolowanej terapii leka­mi hamującymi krzepnięcie krwi. Wywołują je wszystkie leki wrzodotwórcze, zwłaszcza salicylany, których działanie hamujące wytwarzanie protrombiny i agregację płytek krwi może nasilać krwawienia.

2. Zespoły złego wchłaniania

Zespoły złego wchłaniania mogą wystąpić przede wszystkim po neomycynie, cholesty­raminie i cytostatykach, rzadziej po kanamycynie i tetracyklinach. Niedo­bór kwasu foliowego, powstały wskutek upośledzenia jego wchłaniania, powodują: fenyto­ina, pochodne kwasu barbiturowego, doustne środki ant koncepcyjne; niedobór witaminy B12 – neomycyna, kwas aminosalicylowy, cholestyramina, fenformina, metformina oraz antybiotyki wywołujące dysbakteriozy przewodu pokarmowego.

Leki hamujące perystaltykę – leki cholinolityczne, leki bezpośrednio porażające mię­śnie gładkie (np. papaweryna), środki porażające zwoje, leki przeciwhistaminowe starej generacji, pochodne fenotiazyny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, winblastyna, winkrystyna – mogą wywołać atonię, a nawet niedrożność porażenną jelit.

3. Zasadowica metaboliczna

Długotrwałe stosowanie środków neutralizujących kwas solny, łącznie ze spożywaniem mleka, wywołuje niekiedy zespół „mleczno-alkaliczny”, którego przyczyną jest zasadowi­ca metaboliczna. Wodorowęglan sodu stosowany w dużych dawkach może także wywołać zasadowicę.

4. Zapalenie jelit po antybiotykoterapii

Wszystkie antybiotyki, a zwłaszcza działające na bakterie Gram-ujemne i o szerokim zakresie działania, takie jak: tetracykliny, chloramfenikol, neomycyna, streptomycyna, a także linkozamidy, mogą wywołać rzekomobłoniaste zapalenie jelit, którego objawy (bie­gunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe) przypominają cholerę, a ich przyczyną są najczęściej dysbakteriozy, spowodowane wymienionymi antybiotykami. W obrazie histologicznym jelita obserwuje się różne stadia zmian: od ogniskowej martwicy nabłonka z wysiękiem do światła jelita, aż do rozlanej martwicy. Zapalenie jelit mogą ponadto wywołać: sole złota, NLPZ, penicylamina, cy­metydyna, ranitydyna, doustne środki antykoncepcyjne.

Powikłania po antybiotykoterapii występują u 5–30% chorych. Podstawowym mechanizmem prowadzącym do zaburzeń czynności przewodu pokarmowego jest namnożenie się patogennej flory bakteryjnej lub grzybów w jelicie grubym na skutek wyniszczenia przez stosowany antybiotyk znacznej części populacji bakterii stanowiącej naturalną florę przewodu pokarmowego. Dotyczy to szczególnie stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania (ampicylina, amoksycylina, cefalosporyny, klindamycyna), u osób starszych czy też chorych w ciężkim stanie ogólnym.
Powikłania po stosowaniu antybiotyków, oprócz wymienionego wcześniej rzekomobłoniastego zapalenia jelit, obejmują:

• biegunkę o łagodnym przebiegu (tzw. biegunka prosta);
• poantybiotykowy zespół złego wchłaniania;
• zapalenie okrężnicy.

Biegunka prosta rozwija się na skutek redukcji naturalnej flory bakteryjnej i kolonizacji jelita przez Clostridium difficile (15–30% przypadków) oraz zwiększenia w jelitach ilości substancji osmotycznych przy zmniejszeniu pozytywnego oddziaływania na błonę śluzową i motorykę jelit. Zwykle przebiega bez poważnych zaburzeń wodno-elektrolitowych, a objawy ustępują szybko po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki antybiotyku.

W przebiegu biegunki zapalnej obserwuje się bóle brzucha (najczęściej bez gorączki), ale podobnie do biegunki prostej, objawy ustępują szybko po odstawieniu antybiotyku.
Zapobieganie powikłaniom antybiotykoterapii obejmuje między innymi przestrzeganie zasad racjonalnej antybiotykoterapii ze zwróceniem szczególnej uwagi na odpowiedni wybór antybiotyku oraz kontrolę zakażeń szpitalnych, gdy chory przebywa w szpitalu.
Większość biegunek wywołanych lekami ustępuje samoistnie w ciągu kilku dni po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki. Jeśli biegunka charakteryzuje się ciężkim przebiegiem lub nie ustępuje, leczenie powinno objąć doustne i/lub w razie konieczności dożylne uzupełnienie niedoboru płynów lub elektrolitów. Stosowane są także środki przeciwbiegunkowe.

W zależności od etiologii biegunki rozważa się także stosowanie diety ubogoresztkowej, ograniczenie podaży tłuszczów (pacjenci stosujący orlistat wywołujący biegunkę tłuszczową) czy też antybiotykoterapię (zapalenie okrężnicy wywołane przez C. difficile).

Zalecane jest także uzupełnienie flory jelitowej poprzez:

• podawanie probiotyków;
• podawanie żywych drożdży Saccharomyces boulardii;
• stosowanie dożylnych preparatów immunoglobulin.

5. Biegunka wywołana lekami

Biegunkę wywołuje ponad 700 leków, co stanowi około 7% wszystkich działań niepożądanych. Wśród leków wywołujących ostrą biegunkę można wymienić antybiotyki o szerokim zakresie działania (opisane wcześniej), leki antyarytmiczne, hipotensyjne (diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny), NLPZ, teofilinę, leki przeciwdepresyjne (inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny) oraz cytostatyki.
Biegunkę przewlekłą obserwuje się w przypadku stosowania preparatów złota, kolchicyny i leków przeczyszczających, jak bisakodyl, aloes, sennozydy.

Inne leki, które wywołują biegunkę to: orlistat, siarczan magnezu, laktuloza, glikol polietylenowy, cytostatyki, NLPZ, leki immunosupresyjne, leki przeciwwirusowe, pochodne biguanidu.

Podsumowując, leki stosowane zarówno krótkotrwale, jak i przewlekle mogą przyczynić się do wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, które obejmują nudności, wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit czy biegunkę. Stąd też bardzo ważne jest, aby przestrzegać pacjentów o możliwości wystąpienia działań niepożądanych i ewentualnie zalecić stosowanie odpowiednich preparatów łagodzących wymienione objawy.

---

Źródła:
S. Dyderski, A. Jabłecka. Działania niepożądane leków jako istotny problem farmakoterapii. Nowiny Lekarskie, 2004, 73, 50–53.
W. Kostowski. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. 2006, PZWL.
W. Janiec, J. Krupińska. Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. 2005, PZWL.
R. Domagała-Rodacka, D. Cibor, K. Szczeklik, T. Rodacki. T. Mach, D. Owczarek. Gastrointestinal tract as a side-effect target of medications. Przegl. Lek. 2016;73(9):652-8. PMID: 29688675.
D.A. Peura, L. Goldkind. Balancing the gastrointestinal benefits and risks of nonselective NSAIDs. Arthritis Res Ther. 2005;7 Suppl 4 (Suppl 4): S7–13. doi: 10.1186/ar1793. Epub 2005 Sep 15. PMID: 16168079; PMCID: PMC2833976.
J.S. Borer, L.S. Simon. Cardiovascular and gastrointestinal effects of COX-2 inhibitors and NSAIDs: achieving a balance. Arthritis Res Ther. 2005;7 Suppl 4 (Suppl 4): S14–22. doi: 10.1186/ar1794. Epub 2005 Sep 15. PMID: 16168077; PMCID: PMC2833977.