O wykorzystaniu wodzianu chloralu w recepturze aptecznej

Wodzian chloralu jest jednym z najstarszych środków uspokajająco-nasennych wprowadzonych do lecznictwa, który ponownie dostępny jest na rynku farmaceutycznym. Substancja znalazła zastosowanie przede wszystkim w leczeniu ciężkich, lekoopornych stanów padaczkowych, jako lek uspokajający i nasenny oraz w dermatologii. Preparaty gotowe zawierające w swoim składzie wodzian chloralu nie są zarejestrowane w Polsce. W niniejszym artykule opisano możliwości wykorzystania surowca w lekach recepturowych.

Wodzian chloralu (syn. łac. Chlorali hydras, Chloralum hydratum, Hydralum, pl. hydral, wodnik chloralowy, hydrat chloralu, monohydrat trichloroacetaldehydu) został otrzymany w 1832 r. przez Justusa von Liebiga (niemieckiego chemika) podczas przeprowadzania reakcji chlorowania (halogenowania) etanolu. Surowiec wykorzystano w medycynie po raz pierwszy w 1869 r., kiedy Oscar Liebreich (niemiecki farmakolog) zaobserwował jego właściwości nasenne. Ze względu na łatwość syntezy, użycie substancji stało się powszechne głównie w krótkotrwałym leczeniu bezsenności. Stosowano ją również w łagodzeniu niepokoju, wywoływaniu sedacji i snu po operacjach lub podczas zabiegów stomatologicznych czy diagnostycznych, także u dzieci. Wodzian chloralu wykorzystywany był również w leczeniu objawów odstawienia alkoholu i opiatów, a także w kuracji tężca i zatruciach strychniną [1, 2].

Właściwości, mechanizm działania

Wodzian chloralu jest syntetycznym monohydratem chloralu – powstaje w wyniku addycji jednej cząsteczki wody do chloralu (aldehydu trichlorooctowego). Surowiec przyjmuje postać bezbarwnych, przezroczystych lub białych kryształów o charakterystycznym, przenikliwym, lekko cierpkim, nieprzyjemnym zapachu i gorzkim, piekącym smaku. Jest bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie i oliwie z oliwek, łatwo w etanolu, chloroformie oraz eterze. Roztwory otrzymane w wyniku rozpuszczenia substancji są klarowne i przejrzyste. Wodzian chloralu jest wrażliwy na działanie światła, silnie higroskopijny, łatwo ulega hydrolizie. Pod wpływem powietrza kryształy substancji rozpływają się i utleniają, co prowadzi do jej rozkładu. Z tego względu surowiec należy przechowywać w ciemnych i szczelnych pojemnikach. Temperatura topnienia związku wynosi około 52°C.

Po podaniu doustnym wodzian chloralu ulega metabolizmowi  do aktywnego metabolitu – trichloroetanolu, który jest w dużej mierze odpowiedzialny za działanie hipnotyczne surowca, łatwo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, a jego okres półtrwania wynosi ok. 7–11 godzin. Trichloroetanol wpływa na kompleks receptorów kwasu gamma-aminomasłowego (GABA, ang. gamma-aminobutyric acid), wykazuje działanie podobne do benzodiazepin, barbituranów i niebenzodiazepinowych leków nasennych takich jak zaleplon, zolpidem, zopiklon. Hydrat chloralu metabolizowany jest przede wszystkim w erytrocytach i wątrobie, wydalany jest głównie przez nerki, a także z żółcią w postaci metabolitów (trichloroetanol – aktywny metabolit, kwas trichlorooctowy – nieczynny metabolit). Wodzian chloralu działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) [3–8]. 

Wskazania, zastosowanie

Zgodnie z zaleceniami farmakopealnymi (zarówno przy podaniu per os, jak i per rectum), dawka maksymalna jednorazowa i dobowa wynoszą odpowiednio: 2,0 g i 6,0 g, a dawki zwykle stosowane doustnie – jednorazowa 0,25–1,0 g; dobowa 2,0–3,0 g, doodbytniczo – 0,25–1,0 g; 1,0–2,0 g [3]. Zasadniczym wskazaniem do stosowania wodzianu chloralu jest przerywanie przedłużających się napadów padaczkowych, szczególnie u dzieci, w sytuacjach zawodności innych leków, przede wszystkim w postaci wlewek doodbytniczych (clismae) lub roztworów doustnych [6, 8, 9]. Podaje się go również przeciwdrgawkowo w drgawkach gorączkowych u dzieci. Stosowany jest także jako środek nasenny (hypnoticum) i uspokajający (sedativum) [6, 8, 9]. W dawkach terapeutycznych nie wpływa na sen fazy REM, powoduje umiarkowaną depresję OUN, uspokojenie i sen bez większego wpływu na czynność oddechową i ciśnienie tętnicze. Dobrze wchłania się w przewodzie pokarmowym, w ciągu 30–60 minut wywołuje sen, który trwa od 4 do 8 godzin. Dorosłym pacjentom w celu wywołania działania nasennego zazwyczaj podaje się od 500 mg do 1 g około 30 minut przed snem lub zabiegiem. Wodzian chloralu jako środek uspokajający wymaga dawkowania 250 mg trzy razy na dobę po posiłkach. Jako lek nasenny u dzieci zazwyczaj podaje się 30–50 mg/kg m.c. na dobę, nie przekraczając 1 g, a jako lek uspokajający – połowę dawki nasennej dla osoby dorosłej w 3 dawkach podzielonych [6, 8, 9]. Badania przeprowadzone na grupie pacjentów pediatrycznych wykazały, że wodzian chloralu aplikowany per os i per rectum jest skutecznym i bezpiecznym środkiem wywołującym sedację podczas przeprowadzania zabiegów kardiologicznych i okulistycznych [10, 11].

Ponadto hydrat chloralu stosowany miejscowo w roztworach wodnych, spirytusowych bądź maściach wykazuje działanie zależnie od stężenia: przeciwświądowe (antipruriticum) w stężeniu 0,2–0,5% i drażniące (rubifaciens) w stężeniu 2–10%. Powoduje zaczerwienienie skóry m.in. poprzez odruchowe rozszerzenie naczyń włosowatych i zwiększenie krążenia krwi, nasilając działanie roślinnych i syntetycznych środków przeciwbólowych. Per se wykazuje słabe działanie przeciwbólowe [6, 12, 13].

Działania niepożądane

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania wodzianu chloralu są podrażnienie żołądka (przewlekłe stosowanie może prowadzić do rozwoju wrzodów żołądka), nudności, wymioty i wzdęcia. Substancja może zaostrzać istniejące stany zapalne przewodu pokarmowego i wątroby. Nie powinna być stosowana u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ długotrwałe przyjmowanie wodzianu chloralu niesie za sobą niebezpieczeństwo kumulacji w narządach miąższowych, może powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia hepato- i nefrotoksyczności. Tolerancja wobec sedatywnego działania wodzianu chloralu rozwija się po dwóch tygodniach stosowania leku. Substancja wykazuje również potencjał uzależniający. Ze względu na działanie drażniące na tkanki nie należy stosować go podskórnie, ani domięśniowo. Wodzian chloralu wykazuje interakcje z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, antydepresyjnymi, furosemidem i alkoholem [2, 6, 9, 12].

Leki recepturowe z wodzianem chloralu

Na rynku farmaceutycznym brak preparatów gotowych zawierających w swoim składzie wodzian chloralu. Substancja dostępna jest jedynie jako surowiec pro receptura. Wprowadzona została ponownie w ubiegłym roku po niemal czteroletniej przerwie, ze względu na zgłaszane przez lekarzy i farmaceutów zapotrzebowanie na surowiec. Umożliwia to sporządzanie różnorodnych form farmaceutycznych. W praktyce recepturowej wykonywane są przede wszystkim wlewki doodbytnicze, a także mieszanki i maści. Surowiec może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Mieszanki uspokajająco-nasercowe zawierające w swoim składzie hydrat chloralu ordynowane są jako remedium w nerwicach wegetatywnych. Należy mieć na uwadze, że wodzian chloralu działa drażniąco na błony śluzowe (podanie zarówno per os jak i per rectum), z tego względu najczęściej wprowadza się go do syropów śluzowych (np. prawoślazowego – Althaeae sirupus) i maceratów bogatych w śluzy (np. z nasion lnu – Lini seminis maceratio). Warto wspomnieć, że alternatywnym vehiculum przy sporządzaniu leków płynnych z wodzianem chloralu są również połączenia wody bądź syropu prostego (64% m/m roztworu sacharozy o gęstości 1,31–1,32 g/ml) z 33,3-procentowym kleikiem z gumy arabskiej (gummi arabici mucilaginis) oraz 2-procentowym roztworem metylocelulozy (methylcellulosi mucilaginis) – półsyntetycznej pochodnej celulozy [14, 15]. Preparaty płynne z wodzianem chloralu, według danych literaturowych, zachowują trwałość przez co najmniej 3 miesiące [16, 17]. Należy pamiętać o wrażliwości surowca na światło i płynne postaci leku wydawać w butelkach ze szkła oranżowego z dołączoną etykietą apteczną „Chronić od światła”.

Wodzian chloralu może tworzyć niezgodności recepturowe z kamforą, mentolem, salicylanem sodu oraz z kwasem salicylowym. Mieszaniny eutektyczne (gr. eutektikos – dobrze topiący się) stanowią przykład niezgodności fizycznych polegających na zmianie konsystencji, stanu skupienia bądź zaniku własności leczniczych. Zjawisko obserwowane jest podczas sporządzania proszków bądź czopków na bazie oleju kakaowego z wodzianem chloralu. Na skutek nieprawidłowego połączenia surowców dochodzi do wzajemnego obniżenia temperatury topnienia składników i upłynnienia preparatu. Właściwość obniżania temperatury topnienia wykorzystuje się podczas sporządzania czopków – wodzian chloralu dodany jako substancja pomocnicza w odpowiedniej ilości uplastycznia zbyt twarde czopki. Zjawisko euteksji nie wpływa natomiast na jakość sporządzanych maści. Wodzian chloralu wykazuje także niezgodność w roztworach z substancjami o charakterze silnie zasadowym (pH wodnego roztworu wodzianu chloralu jest kwaśne – 3,5–5,0, co skutkuje rozkładem substancji z wydzieleniem chloroformu i kwasu mrówkowego) [14, 15].

W Tabeli 1 przedstawiono przykładowe składy leków recepturowych z wodzianem chloralu.

---

Źródła:

1. Brzeziński, T. Historia medycyny. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2004.

2. Gauillards, J.; Cheref, S.; Vacherontrystram, M.N.; Martin, J.C. Chloral hydrate: a hypnotic best forgotten? Enccephale. 2002, 28, 200–204.

3. Farmakopea Polska XII. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa 2020.

4. Sweetman, S.C. Martindale: The complete drug reference. 36th ed. Pharmaceutical Press, Londyn 2009.

5. Lu, J.; Greco, M.A. Sleep circuitry and the hypnotic mechanism of GABA A drugs. J. Clin. Sleep Med. 2006, 2, S19–S26.

6. Chwalibogowska-Podlewska, A.; Podlewski, J. Leki współczesnej terapii. Wyd. XXII. Medical Tribune Polska, Warszawa, 2019.

7. Trichloroethylene, Tetrachloroethylene, and Some Other Chlorinated Agents. 2016, World Health Organization; 1st ed.

8. Mutschler, E.; Geisslinger, G.; Kroemer, H. Farmakologia i toksykologia. Podręcznik. Urban & Partner, Wrocław 2012.

9. Jędrzejczyk, J. Postępowanie w stanach padaczkowych [w:] Jędrzejczyk, J. Przewodnik lekarza, Termedia 2004.

10. Wilson, M.E.; Karaoui, M.; Al. Djasmin, L.; Edward, D.P.; Al. Shamrani, M.; Friedman, D.S. The safety and efficacy of chloral hydrate sedation for pediatric ophthalmic procedures: a retrospective review. J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. 2014, 51, 154–159.

11. Chen, M.L.; Chen, Q.; Xu, F.; Zhang, J.X.; Su, X.Y.; Tu, X.Z. Safety and efficacy of chloral hydrate for conscious sedation of infants in the pediatric cardiovascular intensive care unit. Medicine, 2017, 96: e5842.

12. Chruściel, T. Leksykon leków. Wydawnictwo lekarskie PZWL. Warszawa, 1991.

13. Wohlrab, J.; Gilbrich, F.; Wolff, L.; Fischer, M.; Philipp, S. Preclinical safety evaluation of chloral hydrate after topical application using the example of psoriatic itch. Hautarzt, 2017, 58, 217–223.

14. Chmielak W. Ściąga z receptury, wyd. 1, ITEM Publishing, Szczecin 2014.

15. Gajewska M., Sznitowska M. (red.). Podstawy receptury aptecznej. Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji. Fundacja Pro Pharmacia Futura, Warszawa 2020.

16. Bustos-Fierro, C.; Olivera, M.E.; Jiménez-Kairuz, Á.F.; Manzo, P.G. Stability evaluation of 7% chloral hydrate syrup contained in mono and multi-dose bottles under room and refrigeration conditions. Farm. Hosp. 2014, 37, 4–9.

17. Chan L.T.; Thean, F.S.Y.; Yeoh, L.; Yeap, P.C. Stability of extemporaneously compounded chloral hydrate oral solution. MJP. 2018, 4, 1–20.

18. Barwiński, W. Podręczny receptariusz. Przedsiębiorstwo Zaopatrzenia Farmaceutycznego „CEFARM”, Katowice 1983.

19. Głowacki, W.W. Receptarium Polonicum, R.P. Zbiór przepisów na leki recepturowe dla użytku lekarzy i aptekarzy. Farmaceutyczny Instytut Wydawniczy, Warszawa 1947.

20. Rejestr produktów leczniczych. Dostępne online: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl/search/ public, stan z dn. 13.03.2023.

21. Wodzian chloralu 143mg/5ml: https://www.medicines.org.uk/emc/product/8136/smpc#gref, stan z dn. 13.03.2023.

22. Wodzian chloralu 500mg/5ml: https://www.medicines.org.uk/emc/files/pil.13223.pdf, stan z dn. 13.03.2023.