Zastosowanie leku recepturowego w terapii atopowego zapalenia skóry

Preparaty o działaniu nawilżającym i natłuszczającym. Część 1.

Atopowe zapalenie skóry jest schorzeniem o przewlekłym i nawrotowym przebiegu, wymagającym kompleksowego i wieloetapowego leczenia, które ułatwia indywidualnie dobrany skład leku recepturowego.

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą, nawracającą, zapalną chorobą skóry, która związana jest z atopią – rodzinną predyspozycją do wytwarzania przeciwciał klasy IgE w wyniku ekspozycji na małe dawki alergenów. AZS zaczyna się zwykle w dzieciństwie (rozwija się do 5. roku życia), jednak może się też objawiać u osób dorosłych. Szacuje się, że obecnie w krajach wysoko rozwiniętych choroba ta dotyka ok. 10–20% populacji pediatrycznej. Patogeneza AZS zależy od wielu czynników, m.in. od zwiększonej produkcji IgE oraz predyspozycji genetycznych, w szczególności mutacji w obrębie genu filagryny – białka niezbędnego do zapewnienia barierowej funkcji naskórka. Nieprawidłowa budowa filagryny powoduje zaburzenia struktury warstwy rogowej naskórka, a w konsekwencji zwiększenie przeznaskórkowej utraty wody (TEWL, transepidermal water loss) oraz niedobór lipidów (m.in. cholesterolu, kwasów tłuszczowych, ceramidów) zlokalizowanych pomiędzy korneocytami. W efekcie tego deficytu dochodzi do zaburzenia bariery skórnej, łatwiejszego przenikania alergenów i substancji drażniących ze środowiska zewnętrznego, co prowadzi do rozwoju stanu zapalnego. U niemowląt i małych dzieci zmiany chorobowe mają zwykle charakter wypryskowy (faza wypryskowa, ostra, mokra) i zlokalizowane są na policzkach, plecach, brzuchu, podudziach czy nadgarstkach. U młodzieży i dorosłych dominują zmiany liszajowate (faza sucha, przewlekła) obejmujące zgięcia stawowe, dłonie, twarz i szyję. W przebiegu tej fazy skóra jest na tyle sucha, że samoistnie pęka podczas zginania kończyn, a suche łuski odrywają się podczas drapania, co doprowadza do powstania drobnych ranek (przeczosów) [1–3].

AZS ze względu na przewlekły charakter i wieloczynnikową patogenezę jest schorzeniem wymagającym wielokierunkowej terapii. Leczenie polega głównie na stosowaniu preparatów wzmacniających uszkodzoną warstwę skóry, a także o działaniu przeciwzapalnym i przeciwdrobnoustrojowym. Dobór leku zależy od wieku pacjenta oraz stopnia nasilenia zmian chorobowych. W leczeniu AZS wykorzystywane są przede wszystkim preparaty nawilżające i natłuszczające (emolienty), miejscowo stosowane glikokortykosteroidy (mGKS), inhibitory kalcyneuryny (pimekrolimus, takrolimus) oraz w przypadku wtórnych nadkażeń drobnoustrojami chorobotwórczymi – antybiotyki i leki o działaniu przeciwgrzybiczym [1–3].

Podstawowe postępowanie w terapii AZS polega na codziennym, regularnym stosowaniu emolientów w celu zapobiegania zaostrzeniom choroby i utrzymania prawidłowej bariery naskórkowej, co pozwala na ograniczenie używania mGKS. Emolienty stanowią grupę preparatów, które tworząc warstwę okluzyjną na powierzchni skóry, ograniczają parowanie wody z naskórka, a tym samym utrzymują jego prawidłowe uwodnienie, wpływają na odbudowę warstwy lipidowej i hamują wnikanie czynników alergizujących i drażniących. W swoim składzie mogą zawierać substancje uzupełniające lipidy naskórka (m.in. cholesterol, kwas linolowy), okluzyjne (m.in. parafina ciekła, wazelina) oraz humektanty, czyli substancje wiążące i zatrzymujące wodę w warstwie kolczystej naskórka (m.in. glicerol, mocznik). Pielęgnacja skóry atopowej obejmuje odpowiednie mycie (kąpiele) oraz kilkukrotną w ciągu doby aplikację preparatów nawilżająco-natłuszczających. Nakłada się je po każdej kąpieli, kiedy skóra jest jeszcze lekko wilgotna. Kąpiel powinna być niezbyt gorąca (około 37°C) i krótka (3–5 min). Wykazano, że maksymalne działanie emolientów występuje w ciągu 30–60 min po aplikacji i utrzymuje się do 6 godz. Emolienty powinno stosować się zarówno w aktywnej fazie choroby (na zmiany suche, wypryskowe, z pominięciem zmian sączących), jak i w okresie remisji [1–3].

Z uwagi na fakt, że preparaty gotowe wytwarzane są w określonych stężeniach i postaciach, lek recepturowy może stanowić cenne uzupełnienie terapii AZS. Często istnieje bowiem potrzeba użycia innych stężeń substancji aktywnych niż te, które dostępne są w lekach produkowanych przemysłowo. Dodatkowo leki recepturowe w przeciwieństwie do preparatów gotowych nie zawierają substancji konserwujących, zapachowych oraz barwników, co jest istotne w leczeniu AZS – szczególnie u dzieci – ze względu na możliwość wywołania alergii. Spośród surowców pro receptura działanie nawilżające i natłuszczające posiada mocznik, dimetikon, olej lniany, glicerol, parafina płynna, witaminy (A, E, D3) oraz opisane w dalszej części artykułu podłoża maściowe.

Cennym uzupełnieniem preparatów stosowanych w terapii AZS jest dodatek witamin A, E oraz D3.

W terapii AZS niezwykle istotny jest także dobór podłoża oraz konsystencja otrzymanego preparatu. Receptura apteczna dysponuje podłożami dermatologicznymi, które dopasowuje się indywidualnie do stanu skóry i potrzeb pacjenta. Podłoża maściowe stosowane są jako vehiculum lub samodzielnie. Do najczęściej wykorzystywanych podłoży w recepturze preparatów przeznaczonych do leczenia AZS zalicza się wazelinę, maść cholesterolową, eucerynę, Lekobazę oraz Lekobazę Lux [5–7].

Tabela prezentuje skład farmakopealnych maści
eucerynowych [4]

Nowoczesną alternatywę dla tradycyjnych podłoży recepturowych w terapii AZS może stanowić hydrofobowy żel bazowy – Oleogel Gelatum basale hydrophobicum (oleożel polietylenowy, żel węglowodorowy miękki, Mucilago basalis hydrophobica), niedawno zarejestrowany jako podłoże recepturowe [7, 16, 17]. Oleogel to vehiculum o charakterze hydrofobowego żelu bazowego otrzymywany przez usieciowanie parafiny ciekłej polietylenem. Składa się z 95 części wagowych parafiny oraz 5 części wagowych polietylenu wysokociśnieniowego. Stanowi bezbarwny, półprzezroczysty, miękki żel, niezmywalny ze skóry za pomocą wody. Charakteryzuje się właściwościami zmiękczającymi naskórek, przyczyniając się bezpośrednio do poprawy nawilżenia i elastyczności skóry, z tego względu jest szczególnie przydatny w leczeniu schorzeń dermatologicznych związanych z nieprawidłową syntezą lipidów. Poniżej przedstawiono przykłady recept zawierających Oleogel jako podłoże [16, 17]:

Codzienna, regularna aplikacja preparatów emolientowych jest podstawą leczenia AZS. Z uwagi na to, że choroba dotyczy przede wszystkim populacji dziecięcej, należy zachować ostrożność w stosowaniu mGKS i włączać je do leczenia jedynie w przypadku zaostrzeń choroby. W kolejnej części artykułu omówione zostaną preparaty recepturowe o działaniu przeciwzapalnym stosowane w AZS.

Składy leków recepturowych o działaniu nawilżającym, natłuszczającym i regenerującym [5, 6, 8–12]

Recepta 1

Rp.
Lini olei liq. 20,0
Vaselini albi ad 100,0
M.f. ung.

Lini oleum virginale – olej lniany pierwszego tłoczenia z Linum usitatissimum L., semen (nasienia lnu zwyczajnego).

Recepta 2

Rp.
Ureae 5,0
Dimeticoni 2,0
Vit. A oleosae 50 000 j.m.
Vit. E puri 2,0
Lekobazae Lux ad 100,0
M.f. cremor

Lekobaza Lux zawiera w swoim 65% wody. Mocznik rozpuszcza się w wodzie zawartej w podłożu. Nie ma potrzeby wprowadzania dodatkowej jej ilości w celu rozpuszczenia substancji, dzięki czemu uzyskuje się większą stabilność układu.
Ustalono doświadczalnie, że zastosowanie mocznika w ilości aż do 30% w preparatach na bazie Lekobazy Lux nie wymaga użycia wody.

Recepta 3

Rp. 
Vit. A* 200 000 j.m.
Vit. E puri 3,0
Eucerini ad 100,0
M.f. ung.

Do wykonania preparatu należy odważyć 3 g witaminy E 1,0g/1,0g pro receptura. Zaleca się także skorzystanie z koncentratu olejowego witaminy A 1,0 MIU/g. Wodne, solubilizowane roztwory witaminy A zawierają makrogologlicerolu rycynooleinian (Cremophor EL) lub makrogologlicerolu hydroksystearynian (Cremophor RH 40) [13, 14], które wykazują właściwości emulgatora o/w i ułatwiają rozpuszczenie witaminy A w wodzie. W połączeniu z euceryną, która zawiera emulgator typu w/o, mogą spowodować uzyskanie nietrwałej emulsji i w efekcie wydzielenie wody z maści.

Należy mieć na uwadze, że solubilizowane roztwory witaminy A zawierają w swoim składzie substancje o potencjalnych właściwościach podrażniających skórę, tj. tenzydy (Cremophor), środki konserwujące (benzoesan sodu, kwas cytrynowy), przeciwutleniacz (butylohydroksyanizol) czy aromaty (anyżowy, cytrynowy) [13, 14]. W składzie roztworu olejowego witaminy A pro receptura znajduje się natomiast tylko palmitynian retinolu 1,0 MIU/g, tokoferol i olej arachidowy [15].

Koncentrat olejowy pro receptura:
1 kropla – 35 000 j.m.
x kropli – 200 000 j.m.
x = 5, 71
Należy dodać 6 kropli koncentratu lub skorzystać z roztworu pomocniczego:
1 kropla roztworu pomocniczego – 10 000 j.m.
x kropli – 200 000 j.m.
x = 20
Należy dodać 20 kropli roztworu pomocniczego.

Recepta 4

Rp.
Vit. A liq.* 10,0
Vit. E puri 5,0
Vit. D3 liq. 10,0
Lekobazae PhC ad 100,0
M.f. tremor

Recepta 5

Rp.
Vit. A oleosae 150 000 j.m.
Siloli 2,0
Glyceroli 10,0
Ung. Cholesteroli ad 100,0
M.f. ung

Recepta 6

Rp.
Paraffini liq. 10,0
Aquae dest.
Lekobazae PhC aa ad 100,0
M.f. cremor

Recepta 7

Rp.
Vitamini A sol. oleosae 400 000 j.m.
Vit. E puri 2,0
Lini olei liq. 10,0
Oleogeli ad 100,0
M.f. gelatum

Wszystkie składniki należy wprowadzić do podłoża i wymieszać.

Recepta 8

Rp.
Ureae 2,0
Aquae q.s.
Oleogeli ad 100,0
M.f. gelatum

Mocznik należy rozpuścić w wodzie w proporcji 1:1,5 (3 g), następnie wprowadzić do podłoża. W przypadku wykorzystania miksera recepturowego do sporządzenia preparatu należy zastosować wysokie obroty (6–7).

Słowniczek

Mocznik (Urea, Urea pura, Carbamidum) występuje w postaci białego, krystalicznego proszku o słabym zapachu amoniaku. Dobrze rozpuszcza się w wodzie, metanolu, etanolu i glicerolu. Wchodzi w skład naturalnego czynnika nawilżającego skórę (NMF, natural moisturizing factor) i zaliczany jest do humektantów – posiada zdolność pochłaniania wody i utrzymywania jej w strukturach skóry. Mocznik w stężeniach od 2,0 do 5,0% działa nawilżająco oraz przyspiesza podziały komórek w warstwie ziarnistej skóry. W stężeniach 10–30% wykazuje aktywność przeciwbakteryjną oraz wpływa na rozrywanie wiązań wodorowych keratyny, w wyniku czego zmiękcza skórę i prowadzi do jej złuszczania. Mocznik stosowany w stężeniu >30% rozpuszcza i denaturuje aminokwasy, co skutkuje silnym złuszczaniem naskórka [4–6].

Dimeticon (Dimeticonum, Silol, Silolum, Oleum siliconi, Dimetykon 350) jest olejem silikonowym o niskiej lepkości, małym napięciu powierzchniowym i dobrej rozsmarowywalności. Występuje w postaci bezbarwnej, bezzapachowej, oleistej cieczy. Silol tworzy barierę chroniącą przed wpływem czynników zewnętrznych, nie upośledza funkcji naskórka, wytwarza warstwę okluzyjną, która zapobiega utracie wody. Posiada właściwości nawilżające i zmiękczające skórę. Stosowany jest zazwyczaj w stężeniu 2–5% w maściach lub kremach [4–6].

Olej lniany (Oleum Lini virginale) jest olejem bogatym w nienasycone kwasy tłuszczowe, należące do grupy witamin F. W skład witaminy F wchodzą trzy kwasy: kwas alfa-linolenowy (ALA), kwas linolowy (LA) i kwas arachidonowy, które wzmacniają i regenerują naturalną barierę lipidową naskórka. Olej lniany stosowany miejscowo wykazuje działanie przeciwzapalne i łagodnie przeciwświądowe. Jest dobrze tolerowany przez skórę, efektywnie natłuszcza i nawilża, nadaje miękkość i elastyczność, a także regeneruje uszkodzoną barierę lipidową naskórka i ogranicza utratę wody. Chroni przed niekorzystnym wpływem czynników zewnętrznych [4–6].

Gliceryna (Glycerolum 85 per centum) jest wodnym roztworem propan-1,2,3-triolu. W recepturze aptecznej stosowany jest zazwyczaj 85% wodny roztwór gliceryny (zawartość propan-1,2,3-triolu wynosi 83,5–88,5%). Substancja jest bezbarwną cieczą o konsystencji syropu i o charakterystycznym słodkim zapachu. Z wodą miesza się w każdym stosunku, dobrze rozpuszcza się w etanolu, natomiast jest praktycznie nierozpuszczalna w tłuszczach. Gliceryna stosowana jest jako substancja utrzymująca wilgoć (aplikowana na skórę ogranicza parowanie wody), dzięki czemu pobudza procesy regeneracji naskórka i chroni skórę przed nadmiernym przesuszeniem [4–6].

Parafina ciekła jest bezbarwną, tłustą cieczą o łagodnym zapachu. Zaliczana jest do emolientów tłustych, posiada właściwości zmiękczające i natłuszczające. Tworzy na powierzchni skóry powłokę ochronną, dzięki czemu zmniejsza parowanie wody, zwiększając jej zawartość w naskórku. Jest substancją fizjologicznie obojętną – nie wywołuje uczuleń i podrażnień [4–6].

Witamina E (Tocopherolum, Tokoferol) charakteryzuje się właściwościami odżywczymi, działa przeciwzapalnie, utrzymuje elastyczność tkanek, poprawia nawilżenie i elastyczność skóry, przyspiesza procesy gojenia, zapobiega powstawaniu podrażnień i łagodzi istniejące. Mechanizm działania witaminy E związany jest z jej silnymi właściwościami antyoksydacyjnymi – poprzez unieczynnianie toksycznych wolnych rodników hamuje utlenianie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych i stabilizuje błony komórkowe. Witamina E dostępna jest w postaci roztworu doustnego – 300 mg/ml oraz jako surowiec pro receptura o stężeniu 100% (tokoferylu octan 100 g/100 g, Vitaminum E puri). Zalecane stężenia w lekach recepturowych do użytku zewnętrznego to 0,02–5% (najczęściej 2%) [4–7].

Witamina D3 (Cholecalciferolum) przyśpiesza regenerację uszkodzonego naskórka, a także zwiększa napięcie skóry. Działa synergistycznie z witaminą A. Do receptury aptecznej dostępna jest w postaci roztworów doustnych różnych producentów w stężeniu 15 tys. lub 20 tys. IU/ml [4, 7].

Wazelina jest podłożem lipofilowym, węglowodorowym złożonym z mieszaniny węglowodorów nasyconych. Otrzymywana jest z pozostałości po destylacji ropy naftowej. W zależności od stopnia odbarwienia uzyskiwana jest wazelina biała (Vaselinum album) lub wazelina żółta (Vaselinum flavum). Wazelina jest jednym z najczęściej stosowanych podłoży maściowych zarówno pojedynczo, jak i w podłożach złożonych takich jak maść cholesterolowa, wazelina hydrofilowa, euceryna i Lekobaza. Stanowi dobre vehiculum ze względu na trwałość oraz brak interakcji z substancjami leczniczymi. Wykazuje efekt okluzyjny, zmniejsza utratę wody nawet o 98%, co sprawia, że warstwa rogowa naskórka jest silnie nawilżona [6, 8].

Wazelina hydrofilowa (Vaselinum hydrophylicum) zaliczana jest do podłoży absorpcyjnych bezwodnych. W jej skład wchodzą 3 cz. cholesterolu, 3 cz. alkoholu stearylowego, 8 cz. wosku białego oraz 86 cz. wazeliny białej. Charakteryzuje się dużą zdolnością wiązania wody – jej liczba wodna wynosi minimum 250. Dzięki zawartości wosku białego, który oprócz roli emulgatora typu w/o także utwardza konsystencję podłoża, może być stosowana w ciepłej porze roku. Wemulgowywanie wody lub roztworów wodnych powoduje zmianę konsystencji wazeliny hydrofilowej na bardziej miękką i łatwiej rozsmarowywalną. Jest podłożem bardzo dobrze tolerowanym przez pacjentów, które stosuje się przede wszystkim na zmiany skórne sączące się [4–6, 8].

Maść cholesterolowa (Cholesteroli unguentum) to podłoże maściowe lipofilowe bezwodne absorpcyjne, emulgujące wodę, w skład którego wchodzi: cholesterol (3 cz.), parafina stała (15 cz.), wazelina biała (18 cz.) i parafina ciekła (64 cz.). Cholesterol występuje w przestrzeniach międzykomórkowych warstwy rogowej naskórka i z tego względu jest składnikiem dobrze tolerowanym przez skórę (nie powoduje nadwrażliwości). Skutecznie zabezpiecza przed utratą wody. Maść cholesterolowa wykorzystywana jest per se lub jako składnik maści uwodnionych. Podłoże charakteryzuje się bardzo dużym stopniem wchłaniania wody, tworząc emulsje w/o. Wykazuje działanie nawilżające, natłuszczające, kojące, zmiękczające [4–6, 8].

Euceryna (Eucerinum, Eucerinum anhydricum, Unguentum Eucerini) jest podłożem absorpcyjnym, które trwale wiąże wodę (liczba wodna euceryny powinna być nie mniejsza niż 300), tworząc emulsje w/o. Należy pamiętać, że w monografii farmakopealnej euceryny umieszczone są dwie maści eucerynowe: maść eucerynowa I (Unguentum Eucerini I, Lanae alcoholum unguentum) oraz maść eucerynowa II (Unguentum eucerini II, Cholesteroli et cetyli unguentum) (Patrz tabela wyżej).

Euceryna wykazuje silne działanie natłuszczające, nawilżające, zmiękczające oraz kojące. Uwodniona euceryna w stosunku 1:1 daje efekt chłodzenia na skórę. Polecana jest szczególnie do pielęgnacji skóry przesuszonej, podrażnionej i pękającej. Podłoże jest odpowiednie do stosowania u dzieci, ponieważ nie wykazuje działania drażniącego ani alergizującego. Podczas sporządzania maści, w której vehiculum stanowi euceryna, farmaceuta może użyć zarówno maści eucerynowej I, jak i II. Istotne jest jednak zastosowanie podłoża spełniającego wymagania farmakopealne (o czym producent powinien poinformować na opakowaniu produktu). Natomiast w sytuacji, gdy lekarz w zapisie leku recepturowego przepisał eucerynę konkretnego producenta, należy skorzystać z podłoża zaleconego przez lekarza, jednak z odnotowaniem jego składu. Podkreślić należy, że wiele podłoży określanych nazwą „euceryna” nie spełnia wymagań farmakopealnych [7, 8]

Lekobaza zaliczana jest do podłoży amfifilowych (dobrze absorbuje zarówno wodę, jak i roztwory olejowe) – zawiera w składzie emulgatory o/w (polisorbat 40 i w/o (monostearynian glicerolu, alkohol cetostearylowy) oraz ok. 40% wody. W postaci emulsji o/w stosowana jest w leczeniu zmian wysiękowych, a w postaci emulsji w/o – w leczeniu zmian rumieniowo-złuszczających oraz lichenizacji (mianem lichenizacji określa się stan wzmożonego pogrubienia naskórka i szorstkości skóry). Jest podłożem łatwo zmywalnym, o dobrej rozsmarowywalności i fizjologicznym dla skóry pH. Należy mieć na uwadze, że podłoże to nie posiada właściwości okluzyjnych. W wykazie surowców farmaceutycznych dopuszczonych do obrotu w Polsce pod nazwą Lekobaza/Hascobaza znajdują się preparaty różnych producentów. Należy podkreślić, że jedynie Lekobaza Pharma Cosmetic, będąca odpowiednikiem Cremor basalis, wytwarzana jest według niemieckiej monografii Deutscher Arzneimittel Codex – DAC i nie zawiera środków konserwujących (w pozostałych podłożach obecny jest kwas sorbinowy) [5–7].

Lekobaza Lux jest podłożem liofilowym o miękkiej konsystencji i dobrej rozsmarowywalności, zawierającym 65% wody. W porównaniu do Lekobazy ma lepsze właściwości nawilżające, ze względu na większą zawartość wody i obecność glicerolu. W skład podłoża wchodzi także palmitynian izopropylu, który posiada właściwości nawilżające i pobudzające wzrost zdrowych komórek naskórka. Lekobaza Lux dobrze natłuszcza powierzchnię skóry, co zapewnia ochronę przed wysychaniem, daje efekt chłodzenia oraz posiada wartość pH zbliżoną do fizjologicznego odczynu skóry 3,5–5,0. Podłoże polecane jest do stosowania w odwodnieniu skóry spowodowanym stanem zapalnym [5–7].

---

Źródła:

1. Nowicki, R.; Trzeciak, M.; Wilkowska, A. i in. Atopowe zapalenie skóry – aktualne wytyczne terapeutyczne. Stanowisko ekspertów Sekcji Dermatologicznej Polskiego Towarzystwa Alergologicznego i Sekcji Alergologicznej Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Alergologia Polska - Polish Journal of Allergology, 2016, 3, 18–28.
2. Thomsen, S.F. Atopic dermatitis: natural history, diagnosis, and treatment. International Scholarly Research Notices Allergy, 2014, Article ID 354250, 7 pages.
3. Lyons, J.J.; Milner, J.D.; Stone, K.D. Atopic dermatitis in children: clinical features, pathophysiology and treatment. Immunology and Allergy Clinics of North America, 2015, 35, 161-183.
4. Farmakopea Polska XI. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa 2017.
5. Poradnik receptury współczesnej Fagron cz. 1, wydanie II popr., Fagron sp. z o.o., Kraków 2015.
6. Strona internetowa: fagron.pl (stan z dnia 8.12.2020)
7. Wykaz surowców farmaceutycznych dopuszczonych do obrotu w Polsce. Dostępny online: https://sf.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/?AspxAutoDetectCookieSupport=1#results (stan z dnia 8.12.2020).
8. Sznitowska, M. Farmacja stosowana. Technologia postaci leku. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017.
9. Gajewska, M.; Sznitowska, M. (red.). Podstawy receptury aptecznej. Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji. Fundacja Pro Pharmacia Futura, Warszawa 2019.
10. Jachowicz, R. (red.). Receptura apteczna. Podręcznik dla studentów farmacji. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2015.
11. Krówczyński, L.; Jachowicz, R. Ćwiczenia z receptury. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2000.
12. Aplikacja mobilna: Fagron Receptura (stan z dnia 8.12.2020).
13. Witamina A. Dostępne online: http://Ulotka-7099-20190808000000-7062_A-20190824000726 (1).pdf (stan z dnia 8.12.2020).
14. Witamina A. Dostępne online: http://www.hasco-lek.pl/assets/Uploads/ulotki/nowe-ulotki/Ulotka-vitaminum-A-krople-doustne.pdf (stan z dnia 8.12.2020).
15. Witamina A. Dostępne online: https://pl.fagron.com/pl/produkty-innowacyjne/witamina-palmitynian-retinolu-10-miug (stan z dnia 8.12.2020).
16. Oleogel. Dostępne online: https://actifarm.pl/wp-content/uploads/2020/05/OLEOGEL-informacja-o-produkcie.pdf (stan z dnia 8.12.2020).
17. Winnicka, K.; Czajkowska-Kośnik, A.; Wróblewska M. Oleogel – żel bazowy hydrofobowy jako nowoczesne podłoże w recepturze półstałych postaci leku. Aptekarz Polski, 27.05.2020.