Polekowe uszkodzenia przewodu pokarmowego cz. 2

W artykule przedstawiono problematykę polekowych uszkodzeń przewodu pokarmowego ze szczególnym uwzględnieniem zmian w jamie ustnej oraz uszkodzeń wątroby i trzustki.

Zmiany w jamie ustnej

Zmiany w jamie ustnej zazwyczaj nie zależą od drogi podawania leku; mogą mieć podłoże toksyczne, alergiczne i mieszane. Do najbardziej charakterystycznych zmian w obrębie jamy ustnej należą owrzodzenia, które powstają w czasie chemioterapii, np. podczas stosowania metotreksatu, cytarabiny, doksorubicyny, fluorouracylu, daktynomycyny, chlormetyny, winblastyny jako następstwo ich działania toksycznego, uszkadzającego błonę śluzową drogą krwionośną lub jako wtórny objaw supresji szpiku. Owrzodzenia jamy ustnej mogą się także pojawić podczas stosowania preparatów złota, antybiotyków, prokainy i sulfonamidów.

Inne zmiany w postaci odczynów rumieniowo-obrzękowych, pęcherzy, rozsianych wykwitów grudkowych, zaczerwienienia, wygładzenia, przebarwień czy nadmiernego rogowacenia brodawek języka mogą wystąpić po chlorpromazynie, niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, antybiotykach i sulfonamidach.
Stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania może prowadzić do zniszczenia flory bakteryjnej i saprofitycznej w jamie ustnej, co objawia się suchością, zaczerwienieniem błony śluzowej bądź początkowym zaczerwienieniem języka, który następnie pokrywa się ciemnobrązowym nalotem. Zachwiana równowaga biologiczna sprzyja rozwojowi zakażeń bakteryjnych lub grzybicy.

Przerost dziąseł jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem antagonistów kanału wapniowego: nifedypiny, nitrendypiny, felodypiny, amlodypiny, a także długotrwałym przyjmowaniem pochodnych hydantoiny. Występuje też po cyklosporynie i takrolimusie. Czynnikiem ryzyka wystąpienia lub nasilenia tego powikłania polekowego jest skojarzone leczenie cyklosporyną i pochodnymi dihydropirydyny.

Podawanie antybiotyków tetracyklinowych dzieciom w okresie rozwoju zawiązków zębów mlecznych i stałych wywołuje żółte lub szare przebarwienia szkliwa i zębiny oraz hipoplazję szkliwa, a także zwiększa skłonność do próchnicy

Kolejną zmianą, jaka może pojawić się po stosowaniu leków, jest zmniejszone wydzielanie śliny (kserostomia). Powodują je atropina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i leki przeciwhistaminowe starej generacji.

Częściową lub całkowitą utratę smaku może wywołać penicylamina. Zaburzenia smaku występujące podczas leczenia gryzeofulwiną, metronidazolem, kaptoprilem czy solami litu mają charakter przejściowy, niekiedy jednak mogą być nieodwracalnym objawem toksycznego działania leku.

Uszkodzenie wątroby

Wątroba jest narządem odpowiedzialnym za wychwyt i metabolizm większości leków. Związki te podlegają przemianom metabolicznym za pośrednictwem wielu enzymów błonowych i cytozolowych, głównie związanych z siateczką endoplazmatyczną.

Każdy lek ma specyficzny szlak biotransformacji, wykorzystujący jeden lub kilka układów enzymatycznych. Przemiany metaboliczne zachodzące w wątrobie, określane mianem reakcji pierwszej i drugiej fazy, prowadzą do zmiany charakteru tych związków z lipofilowego na hydrofilowy.

Podczas metabolizmu pierwszej fazy do leku o charakterze lipofilowym przyłączane są grupy polarne w mechanizmie utleniania, redukcji lub hydrolizy. Ten typ reakcji katalizowany jest głównie przez rodzinę cytochromu P450 (CYP). Enzymy te zlokalizowane są na powierzchni cytoplazmatycznej siateczki endoplazmatycznej hepatocytu. Rodziny CYP1, CYP2 i CYP3 uznaje się za najważniejsze dla wątrobowego metabolizmu leków. Czynniki, które zmieniają aktywność CYP, mogą zwiększać ryzyko toksyczności leku bądź to w wyniku spowolnienia jego konwersji do nietoksycznych metabolitów, bądź przemiany do związków bardziej toksycznych niż sam lek.

Większość leków i ich metabolitów jest wydalana z organizmu przez nerki lub wydzielana z żółcią, co wymaga dobrej ich rozpuszczalności w wodzie, tymczasem wiele leków przyjmowanych drogą doustną wykazuje właściwości lipofilne i nie rozpuszcza się w wodzie. Z tego powodu zostają one poddane przemianom fazy drugiej, polegającej na koniugacji z hydrofilną grupą polarną (np. kwasem glukuronowym, siarczanem, octanem, glicyną czy glutationem) lub grupą metylową. Proces ten przebiega wewnątrz cytoplazmy hepatocytu przy udziale transferazy glukuronowej (UDP glukuronylotransferaza), sulfotransferaz lub innych enzymów. Efektem działania tych enzymów jest wytworzenie nietoksycznych metabolitów gotowych do eliminacji, jednak w rzadkich przypadkach metabolity pochodzące z tych reakcji mogą odznaczać się wysoką toksycznością.

Należy pamiętać, że czynnikami, które w istotny sposób mogą modulować reakcje pierwszej i drugiej fazy, a tym samym wpływać na działania niepożądane leków, są: dieta, wiek, inne jednocześnie stosowane leki, uwarunkowania genetyczne i choroby wątroby.

Objawy polekowego uszkodzenia wątroby mogą „naśladować” każdą chorobę tego narządu, włącznie ze zmianami ogniskowymi. Spektrum objawów hepatotoksycznych rozciąga się od klinicznie bezobjawowych nieprawidłowości testów laboratoryjnych do zgonu z powodu ostrej niewydolności wątroby lub powikłań rozwijającego się nadciśnienia wrotnego. Często odnotowywany jest bezobjawowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych (około 20% chorych leczonych heparyną). Na ogół trzykrotny wzrost aktywności aminotransferaz jest sygnałem do odstawienia leku. Ciężkie uszkodzenia wątroby odnotowuje się nie tylko po lekach, których hepatotoksyczność jest znana (np. izoniazyd), lecz także w przypadku substancji leczniczych sporadycznie uszkadzających wątrobę oraz po preparatach ziołowych (preparaty senesu).
Wyróżniamy dwa mechanizmy polekowego uszkodzenia wątroby:

➡ 1. Bezpośrednie działanie toksyczne, które pojawia się najczęściej po krótkim okresie utajenia. Jest zależne od dawki, łatwe do przewidzenia i charakteryzuje się martwicą komórek wątrobowych. Za ten mechanizm uszkodzenia wątroby często odpowiedzialny jest hepatotoksyczny metabolit leku. Obszar, w którym obserwuje się istotne zmiany patologiczne, znajduje się w strefie centralnej zrazików wątrobowych, gdzie występuje największe stężenie cytochromu P450.

Toksyczne uszkodzenia wątroby o charakterze biochemicznym mogą występować jako reakcje cytotoksyczne lub cholestatyczne. Pierwsze z nich obejmują zaburzenia procesów metabolicznych istotnych dla integralności komórek. U podłoża mechanizmów odpowiedzialnych za uszkodzenia hepatocytów mogą znajdować się: rozwijający się stres komórkowy, będący wynikiem unieczynnienia wielu ważnych białek cytoplazmatycznych lub mitochondrialnych, apoptoza komórek wątrobowych, zaburzony przebieg mitochondrialnych procesów oksydacji kwasów tłuszczowych lub zahamowanie aktywności enzymów łańcucha oddechowego, prowadzące do szeregu zmian metabolicznych (hipertriglicerydemia, kwasica mleczanowa, spadek produkcji ATP i wzrost produkcji wolnych rodników tlenowych). Stosowane leki mogą także upośledzać przezbłonowy prąd wapniowy, prowadząc do dysfunkcji kurczliwych włókien cytoplazmatycznych, czy też hamować funkcje transporterów białkowych błony kanalika żółciowego, powodując upośledzenie transportu kwasów żółciowych i/lub fosfolipidów z wtórnym uszkodzeniem hepatocytów i cholangiocytów. Zmiany te prowadzą do stłuszczenia lub martwicy wątroby. W badaniach biochemicznych dominuje znaczny wzrost aktywności transaminaz i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej. Ostre stłuszczenie wątroby, które często bywa odwracalne, wyprzedza zazwyczaj martwicę polekową, charakteryzującą się objawami trudnymi do odróżnienia od wirusowego zapalenia wątroby.