O wykorzystaniu ditranolu w terapii łuszczycy cz. 1

Łuszczyca jest przewlekłą dermatozą o charakterze zapalnym, charakteryzującą się występowaniem suchych, łuszczących się zmian skórnych. Właściwy schemat farmakoterapii oraz pielęgnacja zmienionej chorobowo skóry w istotny sposób wpływają na wydłużenie okresów remisji. Substancją recepturową często wykorzystywaną w objawowym leczeniu łuszczycy jest ditranol.

Łuszczyca (łac. Psoriasis) stanowi przewlekłą chorobę o charakterze zapalnym, która może się pojawić niezależnie od wieku pacjenta. Etiopatogeneza łuszczycy jest złożona, a na jej przebieg mają wpływ zarówno czynniki immunologiczne oraz genetyczne, jak i środowiskowe. Za główną przyczynę tej dermatozy uważa się interakcje pomiędzy limfocytami T, komórkami dendrytycznymi i keratynocytami, co prowadzi do zwiększonej proliferacji naskórka i nieprawidłowego różnicowania keratynocytów. Zmianom tym towarzyszy przewlekły stan zapalny występujący w wyniku aktywowanych limfocytów T oraz działania cytokin prozapalnych, a także czynników immunologicznych. Objawowo łuszczyca charakteryzuje się występowaniem suchych, łuszczących się zmian skórnych zwanych blaszkami łuszczycowymi (Ryc. 1), które mogą występować okresowo lub utrzymywać się przez całe życie pacjenta.

Obraz kliniczny schorzenia jest niejednorodny, a zmiany patologiczne mogą dotyczyć także paznokci, owłosionej skóry głowy czy stawów, co klasyfikuje łuszczycę jako chorobę ogólnoustrojową. Istnieje wiele odmian łuszczycy (Ryc. 2), spośród których najczęściej występującą jest łuszczyca plackowata, manifestująca się odgraniczonymi blaszkami z łuskami w kolorze srebrzystobiałym, zazwyczaj o symetrycznym rozmieszczeniu, obejmującymi głównie łokcie, kolana, tułów i skórę głowy [1–4].

Mimo stałego postępu medycyny, łuszczyca wciąż klasyfikowana jest jako choroba nieuleczalna. W leczeniu schorzenia stosuje się zarówno terapię ogólnoustrojową, jak i miejscową (Ryc. 3), przy czym największą skuteczność wykazuje terapia skojarzona [1, 3, 5]. Postępy w leczeniu łuszczycy występują głównie w obszarze leków biologicznych ukierunkowanych na szlaki immunologiczne związane z chorobą, jednak preparaty do stosowania miejscowego nadal stanowią niezwykle ważny element farmakoterapii, a podanie na skórę jest preferowaną przez pacjenta drogą aplikacji substancji leczniczych [6]. Terapia miejscowa obejmuje trzy etapy: usunięcie łusek pokrywających blaszki łuszczycowe, ograniczenie nadmiernej proliferacji komórek naskórka i procesu zapalnego oraz odpowiednią pielęgnację skóry [1, 5].

Właściwy schemat farmakoterapii oraz pielęgnacja zmienionej chorobowo skóry wpływają w istotny sposób na wydłużenie okresów remisji. Zastosowanie leków recepturowych umożliwia dobór składników i ich stężeń w preparacie w sposób zapewniający optymalny efekt terapeutyczny przy jednoczesnym zmniejszeniu występowania działań niepożądanych. Jest to szczególnie ważne w przypadku przewlekłego stosowania silnych substancji leczniczych na duże powierzchnie ciała. Dodatkową zaletę preparatów recepturowych stanowi brak środków konserwujących w ich składzie, które mogą działać drażniąco na zmiany łuszczycowe oraz nasilać powstawanie nowych.

Substancją recepturową wykorzystywaną w objawowym leczeniu łuszczycy jest ditranol (syn. dithranolum, cignolinum, anthralinum, batidrolum) [5, 8, 9]. Preparaty gotowe zawierające w swoim składzie ten surowiec nie są produkowane przemysłowo, z tego względu w aptekach na podstawie recepty lekarskiej sporządzane są maści recepturowe. W Tabeli 1 przedstawiono właściwości cygnoliny.

Ditranol stanowi syntetyczną pochodną fenolową antranolu oraz niegdyś stosowanej chryzarobiny pozyskiwanej z rośliny Andira araroba występującej na obszarze Brazylii oraz Wschodniej Azji. Cygnolinę po raz pierwszy zsyntetyzowano w 1916 roku, a jej stosowanie stanowi jedną z najstarszych metod terapeutycznych w dermatologii. Początkowo wykorzystywana była głównie w leczeniu liszajów, grzybic oraz wyprysków, natomiast aktualne wskazania do leczenia cygnoliną obejmują przede wszystkim łuszczycę, zwłaszcza w postaci stabilnej łuszczycy plackowatej. Cygnolina stosowana jest w drugim etapie terapii miejscowej, po uprzednim usunięciu łusek pokrywających blaszki łuszczycowe. W porównaniu z innymi stosowanymi miejscowo substancjami, ditranol indukuje usuwanie blaszek łuszczycowych, co prowadzi do występowania dłuższych okresów remisji. Ponadto surowiec ten nie wywołuje ogólnoustrojowych działań niepożądanych ani atrofii skóry (zaniku jednej lub kilku warstw skóry), które mogą pojawiać się w przypadku miejscowej terapii glikokortykosteroidami [8, 9]. Substancja – w zależności od zastosowanego stężenia – charakteryzuje się działaniem keratoplastycznym, keratolitycznym, przeciwłojotokowym i przeciwzapalnym, a dodatkowo bakteriobójczym i grzybobójczym [8, 9–12]. Aktywność lecznicza ditranolu jest skutkiem jego silnych właściwości redukujących. Zespół procesów zachodzących w skórze w wyniku działania surowca, które wywierają wpływ na nadmierną proliferację komórek naskórka i hamują stan zapalny toczący się w nim, określa się mianem „działania redukującego”. Substancja jest wrażliwa na światło – pod jego wpływem ulega autoutlenianiu, na skutek czego powstają wolne rodniki (m.in. rodnik antronylowy, anionorodnik ponadtlenkowy i rodnik hydroksylowy) i reaktywne formy tlenu, tj. tlen singletowy, które są odpowiedzialne za jej aktywność leczniczą. Należy jednak mieć na uwadze, że w wyniku reakcji autooksydacji ditranolu powstają również nieaktywne, toksyczne produkty, tj. dantron (1,8-dihydroksyantrachinon), diantron (1,8,1’,8’-tetrahydroksydiantron, dimer ditranolu) i dimer antrachinonu, które wpływają na drażniące działanie cygnoliny [9, 10]. Paradoksalnie reaktywność chemiczna ditranolu, niezbędna dla jego działania przeciwłuszczycowego, jest jednocześnie niepożądana, ponieważ prowadzi do powstawania utlenionych produktów, które mogą podrażniać skórę i pozostawiać na niej przebarwienia. Pomimo tego ditranol charakteryzuje się dużą skutecznością i wysokim profilem bezpieczeństwa podczas stosowania [10–13].

Dawkowanie cygnoliny zależy od stanu i wieku pacjenta, jego wrażliwości na działanie substancji, rodzaju i rozległości zmian łuszczycowych oraz ich lokalizacji. Farmakopea Polska XIII zaleca stosowanie surowca w dawce jednorazowej w postaci maści lub roztworu 0,1–0,5% (do 30 min) oraz w dawce dobowej 1–3%. Nie określono dawki maksymalnej substancji [8]. Terapia ditranolem zaczyna się od zastosowania preparatów o niższych stężeniach przez krótszy czas, by wprowadzić modyfikacje w zależności od reakcji pacjenta. Najpopularniejszy schemat leczenia obejmuje tzw. terapię minutową (ang. Short Contact Anthralin Therapy, SCAT), która polega na stosowaniu preparatów z cygnoliną w stężeniu od 0,1% do 0,5% przez 30–60 minut lub 1–3% nie dłużej niż 30 minut [4, 5]. Głównym jej założeniem jest ograniczenie czasu kontaktu leku ze skórą, zmniejszenie działania drażniącego i zabarwienia skóry oraz zapewnienie względnego komfortu leczenia przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności terapii. Modyfikację terapii minutowej stanowi aplikacja preparatu z cygnoliną na całą powierzchnię skóry (ang. Anthralin Minute Entire Skin Treatment, AMEST), która została opracowana w celu poprawy zarówno skuteczności, jak i efektów kosmetycznych – braku plamistej pigmentacji występującej po terapii konwencjonalnej [1, 5, 11, 12].

Podczas stosowania preparatu z ditranolem, po upływie zaleconego czasu kontaktu ze skórą, jego nadmiar należy usunąć gazikiem oraz przemyć skórę wodą (w przypadku stosowania kremów) lub parafiną (podczas aplikowania maści lipofilowych i past). Wskazuje się również na możliwość usuwania preparatów cygnolinowych ze skóry przy użyciu spirytusu mydlanego, należy jednak mieć na uwadze, że po zastosowaniu mydeł o charakterze alkalicznym dochodzi do zmiany zabarwienia ditranolu. Po zmyciu preparatu zalecana jest aplikacja natłuszczającej maści obojętnej lub emolientu [9, 13]. W celu zwiększenia skuteczności terapii cygnolinowej, leki recepturowe wzbogacić można o dodatkowe, działające synergistycznie substancje lub wprowadzić zabiegi fototerapii (naświetlanie promieniowaniem UV) [1, 2, 5].

Pomimo swojej skuteczności, stosowanie ditranolu niesie za sobą ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Obejmują one najczęściej pieczenie, zaczerwienienie skóry, a także zwiększenie nadwrażliwości na światło. Ponadto pojawić się może kontaktowe zapalenie skóry oraz pemfigoid – dermatoza pęcherzowa, przewlekła autoimmunologiczna choroba skóry, charakteryzująca się obecnością wykwitów rumieniowo-obrzękowych oraz pęcherzy wypełnionych płynem surowiczym [8–10]. W przypadku nasilenia odczynów zapalnych należy skrócić czas kontaktu preparatu ze skórą lub przerwać leczenie na pewien czas. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w przypadku dobrze odgraniczonych blaszek łuszczycowych, zdrową skórę należy zabezpieczyć preparatami ochronnymi, np. wazeliną bądź pastą cynkową. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania cygnoliny w obrębie skóry twarzy – dostanie się substancji do oczu może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, takich jak ból lub obrzęk oka, niewyraźne widzenie, a nawet nagła utrata wzroku. Uciążliwym dla pacjenta efektem ubocznym jest silne barwienie ditranolem zdrowej skóry, włosów i paznokci na kolor brązowy, które utrzymuje się przez kilka tygodni i tworzy tzw. psuedoopaleniznę cygnolinową ze względu na obecność produktów degradacji, przede wszystkim dantronu i dimeru ditranolu. Substancja barwi także odzież oraz inne przedmioty pozostające w kontakcie z pacjentem. Brunatne zabarwienie usuwa się wodnym roztworem chlorku wapnia lub przy użyciu acetonu. Należy również podkreślić, że w wyniku przemian ditranolu generowany jest anionorodnik ponadtlenkowy, który odpowiada za mechanizm adaptacyjny, powodujący zwiększoną tolerancję na substancję po wielokrotnym zastosowaniu. Z tego względu, w celu utrzymania skuteczności przeciwłuszczycowej, powinno się stopniowo zwiększać stężenie cygnoliny podczas terapii. Przeciwskazania do stosowania ditranolu obejmują nadwrażliwość na substancję, a także podrażnione oraz ostre stany łuszczycowe. Co ważne, równocześnie z preparatami zawierającymi w swoim składzie cygnolinę nie powinno się aplikować miejscowo glikokortykosteroidów. W przypadku małych dzieci stosuje się niskie stężenia ditranolu pod ścisłą kontrolą lekarską [1, 9–12].

Kolejna część artykułu poświęcona będzie lekom recepturowym stosowanym w terapii łuszczycy. Omówione zostaną sposoby wykonania preparatów zawierających w swoim składzie cygnolinę, ich stabilność, niezgodności recepturowe oraz sposoby ich rozwiązywania.

Źródła:
Wolska, H. (red.); Błaszczyk-Kostanecka, M. Dermatologia w praktyce. PZWL, Warszawa 2021.
Raharja, A.; Mahil, S. K.; Barker, J. N. Psoriasis: A brief overview. Clin. Med. 2021, 21, 170–173.
Armstrong, A. W.; Read, C. Pathophysiology, clinical presentation, and treatment of psoriasis: a review. JAMA 2020, 323, 1945.
Zwierzyńska, E.; Hytroś, E.; Pietrzak, B. Łuszczyca cz. 1 – obraz kliniczny, patogeneza, leczenie systemowe. Farmacja polska 2023, 79, 91–99.
Reich, A.; Adamowski, Z.; Chodorowska, G. i in. Łuszczyca. Rekomendacje diagnostyczno-terapeutyczne Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Część 1. Przegląd dermatol. 2020, 107.
Torsekar, R.; Gautam, M. Topical therapies in psoriasis. Indian Dermatol. Online J. 2017, 8 (4), 235.
Camela, E.; Potestio, L.; Ruggiero, A. et al. Towards personalized medicine in psoriasis: current progress. Psoriasis Targets Ther. 2022, 12, 231–250.
Farmakopea Polska XIII. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa 2023.
Kuriata, E. Ordynacje leków recepturowych z dithranolem. Extemporaneous prescriptions with dithranol. Farmacja współczesna, 2014, 7, 1–7.
Sehgal, V. N.; Verma, P.; Khurana, A. Anthralin/dithranol in dermatology: anthralin/dithranol. Int. J. Dermatol. 2014, 53, e449–e460.
Pavithran, K. Dithranol: recent views on its mechanism of action. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2001, 67, 104–105.
Kemény, L.; Ruzicka, T.; Braun-Falco, O. Dithranol: a review of the mechanism of action in the treatment of psoriasis vulgaris. Skin Pharmacol. Physiol. 1990, 3, 1–20.
Marszałł, L. Receptura apteczna półstałych postaci leków do stosowania na skórę w teorii i praktyce. Farmapress, Warszawa 2015.