Inhibitory agregacji płytek krwi cz. 2

Ze względu na dosyć częsty brak odpowiedzi na leczenie przeciwpłytkowe kwasem acetylosalicylowym lub klopidogrelem istnieje potrzeba dalszego poszukiwania nowych substancji leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym. Nadzieją są leki o podobnym do klopidogrelu mechanizmie działania, lecz metabolizowane w odmienny sposób, takie jak prasugrel i tikagrelor. Obiecujące są również wyniki badań nad związkami, które hamują aktywność płytek za pomocą innego mechanizmu działania niż powyższe leki.

Abciksimab

Abciksimab to fragment Fab chimerowego monoklonalnego przeciwciała 7E3. Lek łączy się z receptorami GPIIb/IIIa aktywnych płytek krwi, które są częścią receptorów adhezyjnych z rodziny integryn i głównymi receptorami powierzchniowymi płytek związanymi z procesem agregacji. Abciksimab hamuje agregację płytek przez uniemożliwienie łączenia się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych z receptorami GPIIb/IIIa. Łączy się także z receptorem witronektynowym płytek i komórek śródbłonka, który wpływa na właściwości prokoagulacyjne płytek oraz zdolność proliferacyjną komórek śródbłonka i mięśni gładkich naczyń. Dzięki swojej podwójnej swoistości abciksimab skuteczniej od związków hamujących tylko receptory GPIIb/IIIa blokuje nasiloną generację trombiny występującą po aktywacji płytek krwi. Maksymalne zahamowanie agregacji płytek in vivo obserwowano przy zablokowaniu co najmniej 80% receptorów GPIIb/IIIa. Przejściowe zahamowanie czynności co najmniej 80% receptorów płytek uzyskuje się po jednorazowej dawce leku.

Dawki leku wystarczające do zablokowania co najmniej 80% receptorów GPIIb/IIIa skutecznie zapobiegają ostrej zakrzepicy i dzięki nim uzyskuje się mniejszą liczbę zakrzepów niż za pomocą samej heparyny i/lub kwasu acetylosalicylowego. Po podaniu dożylnym stężenie wolnej frakcji abciksimabu gwałtownie się zmniejsza – czas biologicznego półtrwania (t1/2) wynosi < 10 min; t1/2 drugiej fazy wynosi ok. 30 min, co prawdopodobnie łączy się z szybkim wiązaniem leku z receptorami GPIIb/IIIb płytek krwi. Czynność płytek zwykle wraca do normy po 48 h, choć abciksimab pozostaje we krwi do 15 dni w stanie związanym z płytkami.

Lek stosowany jest pomocniczo w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i heparyną w przebiegu przezskórnych zabiegów na naczyniach wieńcowych (angioplastyka, aterektomia, implantacja stentu) w celu zapobiegania sercowym powikłaniom niedokrwiennym oraz u osób z niestabilną dławicą piersiową w celu krótkotrwałego (jednomiesięcznego) zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału serca u pacjentów niereagujących na konwencjonalne sposoby leczenia i zakwalifikowanych do zabiegów na naczyniach wieńcowych.

Podczas stosowania abciksimabu należy zwrócić uwagę, że zahamowanie agregacji płytek zwiększa ryzyko wystąpienia krwotoku. Z tego powodu nie należy stosować abciksimabu u pacjentów z czynnym krwawieniem wewnętrznym, przebytym w ciągu ostatnich 2 lat udarem mózgu, nowotworem wewnątrzczaszkowym, wadami rozwojowymi układu naczyniowego albo tętniakami, rozpoznaną skazą krwotoczną, ciężkim, niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, małopłytkowością w wywiadzie, zapaleniem naczyń, a także z ciężką niewydolnością wątroby. Ze względu na ograniczoną liczbę danych przeciwwskazane jest stosowanie abciksimabu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którzy wymagają hemodializy. Lek należy do kategorii C; można go stosować u kobiet w ciąży tylko wówczas, gdy korzyść podawania leku przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Podczas stosowania abciksimabu należy przerwać karmienie piersią.

Potencjalne interakcje lekowe abciksimabu:

• Stosowanie razem z heparyną i kwasem acetylosalicylowym wymaga monitorowania parametrów krzepnięcia.
• Nie stwierdzano niekorzystnych interakcji z pochodnymi kumaryny stosowanymi przed angioplastyką i po niej, β-adrenolitykami, antagonistami wapnia, inhibitorami ACE, azotanami.

Tikagrelor

Tikagrelor jest wybiórczym antagonistą receptora adenozynodifosforanowego (ADP) działającym na receptor ADP 2PY12 (wiązanie odwracalne). Działanie leku polega na zapobieganiu zależnej od ADP aktywacji i agregacji płytek krwi. Nie wywiera wpływu na miejsce wiązania ADP, blokuje przekazanie sygnału. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy, wykazano, że hamowanie czynności płytek krwi zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca czy udar mózgu. Tikagrelor zwiększa także miejscowe stężenia endogennej adenozyny na skutek hamowania równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). Wykazano, że nasila zależne od adenozyny działania, takie jak: rozszerzenie naczyń krwionośnych (wzrost przepływu wieńcowego, ból głowy), hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro) oraz duszność, jednak nie określono jednoznacznie związku pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a skutkami klinicznymi (np. zachorowalność – śmiertelność).

Wskazania do stosowania tikagreloru obejmują zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym lub zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i dużym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Lek stosuje się w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym.
Stosowanie tikagreloru wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, do których należą: krwawienia z powodu chorób krwi (np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna), hiperurykemia oraz duszność.

Tikagrelor jest substratem izoenzymu CYP 3A4, a także jego słabym inhibitorem; jest też substratem i słabym inhibitorem P-gp (glikoproteina P). Stąd istnieje ryzyko wystąpienia interakcji z innymi równolegle stosowanymi lekami.

Wybrane interakcje lekowe tikagreloru

• Równoległe stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) jest przeciwwskazane, ponieważ może powodować istotne zwiększenie narażenia na tikagrelor.
• Umiarkowane inhibitory CYP 3A4 (np. diltiazem, amprenawir, aprepitant, erytromycyna, flukonazol) można stosować równolegle z tikagrelorem.
• Nie zaleca się stosowania z dużymi dawkami podtrzymującymi kwasu acetylosalicylowego (> 300 mg). Nie zaleca się równoległego stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, deksametazon, karbamazepina, fenobarbital), które może prowadzić do zmniejszenia stężenia i osłabienia siły działania tikagreloru.
• Brak danych dotyczących stosowania jednocześnie z silnymi inhibitorami glikoproteiny P (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor; jeśli nie można uniknąć takiego skojarzenia, należy zachować ostrożność.
• Równoległe stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i kwasem acetylosalicylowym lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego czynnego metabolitu lub indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru.
• Ekspozycja na tikagrelor po spożyciu w ciągu dnia dużych ilości soku grejpfrutowego (600 ml/d) zwiększa się 2-krotnie; nie należy się spodziewać, by fakt ten miał znaczenie kliniczne dla większości pacjentów.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, dlatego nie zaleca się stosowania leku u kobiet w ciąży. Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały, że lek i jego czynne metabolity przenikają do mleka.