Bezpieczeństwo stosowania opioidowych leków przeciwbólowych

Ból towarzyszy wielu chorobom o przebiegu zarówno ostrym, jak i przewlekłym. Ma także znaczenie alarmowe, ponieważ ostrzega przed bodźcami uszkadzającymi tkanki. Jeżeli ból nie ustaje po usunięciu jego przyczyny, może spowodować wstrząs zagrażający życiu.

Zwalczanie bólu jest jednym z podstawowych zadań lekarza. Ze względu na możliwość leczenia przyczynowego w lecznictwie często stosowane są środki farmakologiczne (analgetica). Leki te łagodzą ból, działanie ich jest jednak tylko objawowe.

Leki przeciwbólowe należy stosować jedynie po uprzednim ustaleniu rozpoznania. Niedopełnienie tego warunku może znacznie utrudnić prawidłowe rozpoznanie i opóźnić właściwe leczenie. W zwalczaniu bólu ogromne znaczenie ma leczenie farmakologiczne polegające na podawaniu leków przeciwbólowych (analgetica). Leki analgetyczne ze względu na siłę i mechanizm działania oraz ze względu na budowę chemiczną dzielimy na dwie podstawowe grupy:

Narkotyczne leki przeciwbólowe – opioidy (opiaty) – charakteryzują się bardzo silnym działaniem przeciwbólowym; w dużych dawkach powodują głęboki, bezodruchowy, narkotyczny  sen,  co jest wynikiem depresyjnego wpływu opioidów na ośrodkowy układ nerwowy. Większość z nich działa euforyzująco i uzależniająco.

Nienarkotyczne leki przeciwbólowe – charakteryzują się stosunkowo  słabym  działaniem  przeciwbólowym (w  porównaniu z opioidami). Nie działają euforyzująco i nawet w bardzo dużych dawkach nie wywołują snu narkotycznego. Nie są one obdarzone działaniem swoistym, ponieważ oprócz właściwości przeciwbólowych wykazują także – przeciwgorączkowe i często przeciwzapalne. Ich działanie przeciwbólowe ma charakter pułapowy, tzn. powyżej pewnych dawek siła tego działania już się nie zwiększa.

W łagodzeniu bólu stosowane są niekiedy leki o innych, na ogół nie- poznanych  jeszcze  dostatecznie  mechanizmach  działania,  takie jak nefopam, imipramina, amitryptylina, ketamina, oraz leki przeciwdrgawkowe, takie jak karbamazepina, walproiniany. Niektóre leki mogą znosić bóle w określonych sytuacjach klinicznych, na przykład kalcytonina znosi bóle kości (złamania, choroba Pageta), a sumatriptan bóle głowy w migrenie. Zastosowanie kliniczne tych leków ogranicza się do wybranych przypadków i stanowi zagadnienie specjalistyczne. W artykule omówione zostaną obecnie stosowane (zarejestrowane) narkotyczne leki przeciwbólowe oraz bezpieczeństwo ich stosowania.
Wykorzystywane w lecznictwie związki wpływające na receptory opioidowe można podzielić na cztery grupy:

• Leki agonistyczne, zwane niekiedy „czystymi agonistami”, dla których lekiem modelowym jest morfina.
• Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych. Klasycznym przedstawicielem tej grupy leków jest pentazocyna.
• Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych. Przykładem może być nalorfina. W lecznictwie wykorzystywane są ich właściwości antagonistyczne – znoszą one objawy przedawkowania leków z grupy 1., natomiast nie znoszą objawów przedawkowania większości leków z 2. grupy.
• Leki antagonistyczne („czyści antagoniści”), pozbawione są działania przeciwbólowego i depresyjnego wpływu na czynność oddechową. Znoszą objawy przedawkowania zarówno leków z 1., jak i 2. grupy.

Buprenorfina

Buprenorfina to silnie działający opioidowy lek przeciwbólowy, pół- syntetyczna pochodna tebainy, alkaloidu opium. Jest częściowym agonistą receptorów opioidowych µ i δ oraz antagonistą receptorów κ. Silniej niż morfina wiąże się z receptorem opioidowym typu µ, ale wykazuje mniejszą aktywność wewnętrzną. Istotne jest, że buprenorfina nie wywołuje euforii. Lek dobrze się rozpuszcza w tłuszczach, w 96% wiąże się z białkami osocza. Cechuje się małą dostępnością biologiczną  po  podaniu  doustnym  ze  względu  na  inaktywację  w  jelitach i wątrobie, dlatego podaje się ją domięśniowo, podskórnie, podjęzykowo (odpowiednio: i.m., s.c., s.l.) oraz przezskórnie; dostępność biologiczna wynosi 55–90%. Przenika do OUN również przez łożysko. Początek działania po podaniu i.m. lub s.c. następuje po 5–10 min, s.l. 10–20 min, a maksimum efektu pojawia się odpowiednio: 1 h i 2–3 h po podaniu. Po aplikacji transdermalnej  stężenie zwiększa się powoli i stopniowo, minimalne stężenie skuteczne występuje po 12–24 h, tmax wynosi 60–80 h.

Wskazania do stosowania buprenorfiny obejmują: (1) zwalczanie silnego bólu ostrego i przewlekłego w okresie okołooperacyjnym, bólu w prze- biegu zawału serca, silnego lub umiarkowanego bólu nowotworowego; bóle pourazowe, ból w chorobach układu nerwowego (np. rwa kulszowa). (2) W postaci preparatów złożonych z naloksonem, do podawania

s.l., buprenorfina stosowana w leczeniu substytucyjnym uzależnienia od narkotyków opioidowych u osób po 15. r.ż.; celem dodania nalokso- nu jest zniechęcenie do niezgodnego z zaleceniami stosowania leku i.v.; w przypadku przyjmowania leku s.l. nalokson nie znosi działania buprenorfiny, ze względu na silny efekt pierwszego przejścia.

Buprenorfina wykazuje szereg interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami. Na przykład nie  można  jej  podawać  równolegle z inhibitorami MAO oraz 14 dni po ich odstawieniu. Nie zaleca się równoległego stosowania z innymi opioidami, alkoholem, lekami znieczulającymi, nasennymi, uspokajającymi i innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN (m.in. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne), ponieważ może to nasilić objawy ze  strony OUN. Buprenorfina działa synergistycznie z innymi lekami z grupy opioidów, należy zwracać  uwagę  na  możliwość  wystąpienia  depresji ośrodka oddechowego, zwłaszcza po zastosowaniu większych dawek. W tabeli 1 przedstawiono najczęściej występujące działania niepożądane związane ze stosowaniem buprenorfiny.

Dihydrokodeina

Dihydrokodeina to półsyntetyczny opioidowy lek  przeciwbólowy. Działa słabiej niż morfina, zmniejsza lęk związany z bólem. Dobrze się wchłania po podaniu p.o., t1/2 – 3,5–5 h. Lek stosowany jest w leczeniu silnych bólów nowotworowych oraz bólów przewlekłych o innej etiologii. Leku, podobnie jak buprenorfiny, nie należy stosować u osób otrzymujących inhibitory MAO lub w ciągu ostatnich 14 dni. Stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki działające hamująco na OUN (leki uspokajające, nasenne, fenotiazyny i inne o podobnym działaniu). Równoległe stosowanie chinidyny osłabia działanie przeciwbólowe dihydrokodeiny u osób szybko metabolizujących.

Fentanyl

Fentanyl to silnie działający syntetyczny lek przeciwbólowy z grupy opioidów, agonista receptorów opioidowych µ. Działa ok. 100 razy silniej niż morfina (0,1 mg fentanylu odpowiada pod względem działania przeciwbólowego w przybliżeniu 10 mg morfiny), co wynika z lepszej rozpuszczalności w tłuszczach i łatwiejszego przenikania przez barierę krew–mózg. Korelacja między działaniem farmakologicznym a stężeniem fentanylu w osoczu jest następująca: działanie analgetyczne występu- je przy stężeniu osoczowym 0,3–1,5 ng/ml, zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych – po przekroczeniu stężenia 2  ng/ml,  stłumienie  oddychania  może  wystąpić  przy  stężeniu 1–5 ng/ml, znieczulenie i ciężka niewydolność oddechowa – przy stężeniu 10–20 ng/ml.

Po podaniu w postaci przezskórnego systemu terapeutycznego stężenie  fentanylu  w  osoczu  stopniowo  zwiększa  się  przez  12–24  h, a następnie jego wartości utrzymują się w  trakcie  stosowania  plastra. Przezskórny system terapeutyczny zapewnia ciągłe podawanie leku przez 72 h. Po usunięciu plastra stężenie osoczowe fentanylu zmniejsza się o 50% średnio po 17 h (13–22 h). Po podaniu na błonę śluzową jamy ustnej fentanyl jest szybko wchłaniany, dostępność biologiczna wynosi 65% (50% dawki wchłania się z  błony  śluzowej, 50% jest połykane, przy czym 30%  połkniętej  dawki  przenika  również do krwi); tmax wynosi wówczas ok. 1 h. Po podaniu i.v. stężenie osoczowe fentanylu zmniejsza się gwałtownie (szybka redystrybucja do tkanki tłuszczowej, mięśniowej i płucnej).