Zmiany działania leków uwarunkowane zaburzeniami ich kinetyki w stanach patologicznych

Okrężnica ma mniejszą powierzchnię niż jelito cienkie i zawiera bakterie, których działanie wykorzystuje się do uwolnienia substancji czynnych z powłoczki długo uwalniających się postaci leku. Odbytnica ma niewielką powierzchnię, ale jest bogato unaczyniona i stanowi dobre miejsce resorpcji. Podawanie doodbytnicze stosuje się w celu uniknięcia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Żyły odbytnicy stanowią odpływ górny prowadzący strumień krwi przez żyłę wrotną do wątroby i odpływ poprzeczny uchodzący z obejściem wątroby do dużego krążenia. Z tego powodu w zależności od umieszczenia czopka w odbytnicy można uniknąć efektu pierwszego przejścia. Wchłanianie w odbytnicy zależy od rozpuszczalności substancji leczniczej w wodzie i lipidach oraz od rodzaju podłoża czopkowego.

W chorobach wątroby i jelita grubego, z powodu zaburzeń wydzielania i transportu żółci mającej właściwości zmniejszania napięcia powierzchniowego, właściwości depolaryzujące i destabilizujące, może zostać zakłócony proces wchłaniania leków i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K). Niedobór czynnika wewnętrznego w chorobach żołądka jest powodem upośledzenia wchłaniania witaminy B12.
Zaburzenie wchłaniania leków w marskości wątroby może być następstwem zmian patologicznych w przewodzie pokarmowym towarzyszących tej chorobie (wrzód trawienny, nieżyt żołądka, gastropatia spowodowana nadciśnieniem wrotnym, biegunka). Stwierdzono, że opróżnianie żołądka u niektórych chorych z marskością wątroby ulega opóźnieniu nawet o 6 godzin. Opóźnienie czasu opróżniania żołądka i biegunka mogą w różny sposób zmieniać stopień wchłaniania leków z przewodu pokarmowego i maskować zaburzenia eliminacji leków przez wątrobę w marskości tego narządu.

Niewiele jest danych na temat bezpośredniego wpływu niewydolności nerek na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego. Znanym przykładem jest upośledzenie wchłaniania wapnia w mocznicy spowodowane zmniejszeniem biosyntezy przez nerki 1,25-hydroksywitaminy D3 odpowiedzialnej za jelitowy transport wapnia. Z pewnością jednak objawy towarzyszące niewydolności nerek, takie jak: wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, biegunka, stosowanie przez chorych leków neutralizujących lub absorbujących treść żołądkową pogarszają wchłanianie substancji leczniczych.

Biodystrybucja leków

Dostając się do krwi, lek wiąże się w sposób odwracalny z białkami, lecz właściwe działanie farmakologiczne może wywierać tylko wolna, niezwiązana część leku. Z krwi lek przechodzi przez kolejne błony biologiczne do innych płynów ustrojowych (limfa, woda pozakomórkowa) i tkanek, czyli następuje jego rozmieszczenie w organizmie (dystrybucja). Dystrybucja jest procesem odwracalnym, to znaczy, że lek obecny we krwi jest stale w równowadze z innymi płynami ustrojowymi, stąd zmiany stężenia leku we krwi mogą być wskaźnikiem zmian stężenia leku w innych tkankach. Dystrybucja leków zależy od wielu czynników.

Czynniki wpływające na biodystrybucję leków

• objętość wyrzutowa serca
• przepływ krwi przez tkanki
• stopień wiązania leków
• z białkami
• równowaga kwasowo-zasadowa
• transport błonowy
• właściwości fizykochemiczne leku

Zaburzenia dystrybucji leków

Dystrybucja leków w organizmie może być nieprawidłowa z powodu różnych zaburzeń. We wstrząsie kardiogennym gorsze ukrwienie mięśni i tkanki tłuszczowej zmniejsza dystrybucję leków do tych tkanek. Większa część dawki pozostaje w kompartmencie centralnym, w którym lek osiąga znaczne stężenie i ulega dystrybucji przede wszystkim do narządów dobrze ukrwionych, takich jak mózg i serce. U chorych z niewydolnością serca obserwuje się dwukrotnie większe stężenie lidokainy we krwi po jednorazowym podaniu w porównaniu z osobami zdrowymi. W niewydolności krążenia i zawale serca powikłanym wstrząsem kardiogennym wraz ze zwiększaniem się stężenia leków w surowicy zmniejsza się objętość dystrybucji nie tylko lidokainy, lecz także chinidyny, meksyletyny, prokainamidu, digoksyny oraz furosemidu.

• Zmiany objętości kompartmentów organizmu, np. zwiększenie objętości płynu pozakomórkowego w obrzękach tkankowych, mogą prowadzić do zmiany objętości dystrybucji substancji leczniczych. W okresie ustępowania obrzęków, gdy przeważa wypływ płynu z tkanek do krwi, przenikanie leków do tkanek jest zmniejszone.

• Nawet w nieznacznych zaburzeniach równowagi kwasowo-zasadowej obserwuje się zakłócenie wychwytu przez tkanki leków, których pKa jest zbliżone do 7,4; takich jak: tiopental, lidokaina, mepiwakaina, kanamycyna, linkomycyna, nitrofurantoina, sulfadimidyna, hydralazyna, merkaptopuryna, acetazolamid, fenobarbital.

• Upośledzenie transportu leków przez błony biologiczne stwierdzono w stanach niedoboru aktywatorów tego transportu, np. niedobór insuliny w cukrzycy lub wazopresyny w niedoczynności przysadki. Zaburzenia transportu błonowego wykazano także w chorobach wątroby w związku z zaburzeniami wytwarzania i wydzielania kwasów żółciowych.

• W otyłości, z powodu zwiększonego rozmieszczenia w tkance tłuszczowej, może się zwiększyć objętość dystrybucji leków lipofilnych, np. fenytoiny, diazepamu, chlorpromazyny, amitryptyliny, prazosyny. Dlatego modyfikacja dawkowania tych leków, zwłaszcza o wąskim współczynniku terapeutycznym, powinna polegać na uwzględnieniu odsetka nadwagi przy obliczaniu dawki w stosunku do masy ciała u osoby otyłej.