Postępy farmakoterapii padaczki

Padaczka to nawracające, napadowe zaburzenia czynności mózgu charakteryzujące się nagłymi i krótkotrwałymi atakami zaburzeń świadomości, aktywności ruchowej, zjawisk czuciowych lub nieprawidłowego zachowania, spowodowanymi niewłaściwymi i nadmiernymi wyładowaniami neuronów w mózgu. Ataki padaczkowe najczęściej ujawniają się jako napady drgawkowe, a gdy są nawracające, mówimy właśnie o padaczce.

Definicja i patogeneza padaczki

Grupa robocza Międzynarodowej Ligii Przeciwpadaczkowej (ILAE, International League Against Epilepsy) zaproponowała nową definicję padaczki, która uwzględnia postęp wiedzy dotyczącej patogenezy napadów padaczkowych oraz ryzyka ich nawrotów. Do klasycznej definicji, bazującej na stwierdzeniu przynajmniej 2 nieprowokowanych (lub odruchowych) epizodów napadowych występujących w odstępie czasowym ponad 24 godzin, dołączono dodatkowe kryteria:

• rozpoznanie zespołu padaczkowego (na podstawie obrazu klinicznego, encefalografii i innych badań pomocniczych);
• wystąpienie 1 napadu nieprowokowanego (lub odruchowego) oraz istniejące ryzyko nawrotu szacowane na przynajmniej 60%, co odpowiada ogólnemu wskaźnikowi ryzyka wystąpienia kolejnych napadów po 2 niesprowokowanych napadach podczas 10 lat obserwacji.

Gdy 2 kolejne próby interwencji lekowych w monoterapii lub terapii dodanej (dobrze tolerowanych, właściwie dobranych i odpowiednio użytych) nie doprowadzą do osiągnięcia utrwalonej i pełnej kontroli napadów, rozpoznaje się padaczkę lekooporną.

Mechanizmy powstawania drgawek związane są z zaburzeniami homeostazy pomiędzy układami pobudzającymi a hamującymi w OUN, u których podstaw leżą procesy przebudowy neuronalnej jako wypadkowa neuroplastyczności i uszkodzeń neuronów. Układami zaangażowanymi w homeostazę są:

• układ glutaminianergiczny,
• układ GABA-ergiczny,
• układy monoaminowe,
• neuropeptydy,
• neurotrofiny.

Układ glutaminianergiczny działa poprzez receptory jonotropowe (NMDA, AMPA, kainowe) i metabotropowe mGlu (Gr I, Gr II, Gr III). Receptory jonotropowe mediują dokomórkowe przewodzenie wapnia oraz sodu i odgrywają kluczową rolę w aktywności drgawkowej. Antagoniści tych receptorów hamują drgawki w modelach zwierzęcych, jednakże ich zastosowanie kliniczne okazało się niemożliwe z powodu działań niepożądanych. Obecnie duże zainteresowanie wzbudzają receptory metabotropowe.

Hamującym neuroprzekaźnikiem w OUN jest GABA (kwas γ-aminomasłowy), który działając poprzez receptory GABA-A (receptor sprzężony z kanałem dla jonów chlorkowych) oraz receptory GABA-B (receptor metabotropowy sprzężony poprzez białko G z kanałami jonów potasu i wapnia), hamuje uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaźników. Układ GABA-ergiczny hamuje procesy neuronalne, a leki przeciwpadaczkowe zwiększają jego aktywność, wpływając na syntezę GABA (gabapentyna i pregabalina) czy wychwyt zwrotny (tiagabina). Funkcja tego układu związana jest również z receptorami jonotropowymi (GABA-A, GABA-C) i metabotropowymi (GABA-B). Największą rolę odgrywają GABA-A – ich pobudzenie wiąże się z otwarciem kanałów chlorkowych, napływem jonów do wnętrza komórki, hiperpolaryzacją błony komórkowej i w konsekwencji podwyższeniem progu drgawkowego.

W patogenezę padaczki zaangażowane są też inne układy neuroprzekaźnikowe. Z pojawieniem się drgawek koreluje niższe stężenie NA (noradrenalina), DA (dopamina), 5-HT (serotonina) czy uszkodzenie układu serotoninergicznego. Pobudzenie układu DA działa przeciwdrgawkowo, a jego uszkodzenie nasila drgawki. Również czynnik wzrostu (BDNF) może zarówno nasilać, jak i hamować epileptogenezę. Istotne znaczenie mają też mechanizmy wapniowe, związane głównie z funkcją napięciowo-zależnych kanałów wapniowych typu L, N, P/O i T. Napływ jonów wapniowych do komórek generuje wyładowania padaczkowe, natomiast blokada kanałów N lub P/O hamuje wydzielanie aminokwasów pobudzających.

Klasyfikacja stanów padaczkowych

Wyróżniamy wiele podziałów stanów padaczkowych. Ich klasyfikacja jest podstawą klinicznego rozpoznania, leczenia i rokowania. Obowiązująca koncepcja klasyfikacji bazuje na lepszym rozumieniu padaczki, lepszej diagnostyce typów napadów oraz postępie w zakresie genetyki, rokowania i leczenia.
Klasyfikacja padaczek i zespołów padaczkowych jest skomplikowana. Jednym z kryteriów używanych do określenia zespołu padaczkowego jest rodzaj napadu. Wyodrębnienie zespołów padaczkowych zwiększa precyzję rozpoznania dzięki pozyskaniu większej liczby informacji (wywiad, wiek wystąpienia pierwszego napadu, badanie neurologiczne, wyniki badań dodatkowych: EEG, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny mózgu) i co niezwykle ważne, pozwala na postawienie rokowania, czego nie można uzyskać na podstawie samej klasyfikacji napadów. Koncepcja zespołu padaczkowego ma zasadnicze znaczenie dla wyboru optymalnego postępowania leczniczego. Należy pamiętać, że ten sam typ napadu może występować w różnych zespołach padaczkowych, jak również różne typy napadów mogą należeć do tego samego zespołu padaczkowego.

W zależności od rodzaju napadu wyróżniamy: uogólniony drgawkowy, który jest najbardziej niebezpieczny, oraz niedrgawkowy, w którym występują napady częściowe złożone, napady nieświadomości lub częściowe proste. Rozpoznanie stanu padaczkowego drgawkowego nie jest zwykle kłopotliwe. W napadach niedrgawkowych, które mogą budzić wątpliwości, czasem występują subtelne zaburzenia świadomości, dezorientacja, spowolnienie, zubożenie mowy, mutyzm czy echolalia.

Według Międzynarodowej Klasyfikacji Napadów Padaczkowych wyróżniamy napady:

• ogniskowe,
• ogniskowe z wtórnym uogólnieniem,
• uogólnione bez ogniskowego początku.

Napady drgawkowe mogą być związane z różnego rodzaju schorzeniami mózgu lub z chorobami układowymi jako skutek ogniskowych bądź uogólnionych zaburzeń czynności korowych. Takie stany jak gorączka, zakażenia ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia metaboliczne, skutek spożycia środków o działaniu drgawkotwórczym i toksycznym, niedotlenienie mózgowia, uciskowe procesy mózgowe, zaburzenia wrodzone i rozwojowe mózgu, obrzęk mózgu, anafilaksja, zawał, krwotok mózgowy obniżają próg drgawkowy. Drgawki mogą wystąpić jako objaw odstawienia przewlekle stosowanego alkoholu, środków nasennych lub uspokajających.