Inhibitory agregacji płytek krwi cz. 2

Prasugrel

Prasugrel jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Hamuje aktywację i agregację płytek krwi poprzez trwałe wiązanie aktywnego metabolitu z klasą P2Y12 receptorów ADP na płytkach krwi. Zahamowanie czynności płytek krwi prowadzi do zmniejszenia częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał serca czy udar mózgu.

Prasugrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosowany jest w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z ostrymi zdarzeniami wieńcowymi (np. niestabilną dławicą piersiową, zawałem serca bez uniesienia odcinka ST lub z uniesieniem odcinka ST) poddawanych pierwotnej lub odroczonej przezskórnej angioplastyce wieńcowej.

Ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawień należy zachować ostrożność w przypadku równoległego przyjmowania warfaryny lub innych pochodnych kumaryny, a także NLPZ (w tym inhibitorów COX-2) stosowanych długotrwale. Prasugrel może być używany z lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P-450 (w tym statyny) bądź wpływającymi na aktywność tych enzymów, jak również z kwasem acetylosalicylowym, heparyną, digoksyną, lekami zwiększającymi pH treści żołądkowej (w tym z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2). Inhibitory CYP3A (azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna, werapamil, diltiazem, indynawir, cyprofloksacyna, sok grejpfrutowy) oraz induktory izoenzymów cytochromu P-450 (np. ryfampicyna, karbamazepina) nie wpływają istotnie na farmakokinetykę aktywnego metabolitu prasugrelu. Prasugrel jest słabym inhibitorem izoezymu CYP 2B6, co może mieć znaczenie kliniczne w przypadku równoległego stosowania z lekami metabolizowanymi wyłącznie przez ten izoenzym, charakteryzującymi się małym indeksem terapeutycznym (np. cyklofosfamid, efawirenz). Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji w przypadku równoległego stosowania z heparyną drobnocząsteczkową, biwalirudyną i antagonistami receptora GP IIb/IIIa.

Do najpoważniejszych działań niepożądanych towarzyszących terapii prasugrelem należą krwawienie, w tym ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem. Terapia często jest związana z występowaniem niedokrwistości, krwiaków, siniaków, krwawienia z nosa, krwotoków w obrębie żołądka i jelit, wysypek, krwiomoczu, krwiaków w miejscu nakłucia.

Cilostazol

Cilostazol jest odwracalnym inhibitorem agregacji płytek krwi, wywołanej działaniem różnych czynników, np. trombiny, ADP, kolagenu, kwasu arachidonowego, adrenaliny i naprężenia ścinającego. Cilostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy typu 3 (PDE3). Hamowanie aktywności PDE3 prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP w płytkach krwi i mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, co z kolei jest przyczyną hamowania agregacji płytek krwi oraz rozszerzania naczyń krwionośnych. Zahamowanie aktywności płytek krwi utrzymuje się do 12 h, a po przerwaniu podawania leku przywrócenie agregacji następuje w ciągu 48–96 h, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”.

Lek zarejestrowany jest w celu wydłużenia dystansu marszu bez bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym (II okres wg klasyfikacji Fontaine’a), u których modyfikacja stylu życia (w tym zaprzestanie palenia tytoniu i ćwiczenia fizyczne) oraz inne odpowiednie metody leczenia nie złagodziły objawów chromania przestankowego w wystarczającym stopniu.

Do najważniejszych przeciwwskazań do stosowania cilostazolu należą: ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 25 ml/min), umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zastoinowa niewydolność serca, ciąża, stwierdzona skłonność do krwawień (np. czynna choroba wrzodowa, udar krwotoczny przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy), częstoskurcz komorowy, migotanie komór, wydłużony odstęp QTc, ciężka tachyarytmia w wywiadzie, jednoczesne stosowanie ≥ 2 dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban), niestabilna dławica piersiowa, zawał serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Eptyfibatyd

Eptyfibatyd jest inhibitorem agregacji płytek należącym do klasy RGD (arginina-glicyna-asparginian)-mimetyków. Eptyfibatyd, uniemożliwiając łączenie się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych z receptorami GP IIb/IIIa, hamuje odwracalnie agregację płytek krwi.
Lek stosuje się, aby zapobiec zawałowi serca u osób z niestabilną chorobą wieńcową lub zawałem serca bez załamka Q, u których występują zmiany w EKG i/lub zwiększona aktywność enzymów wskaźnikowych martwicy mięśnia sercowego, a ostatni epizod bólu w klatce piersiowej występował nie wcześniej niż przed 24 h. Lek należy stosować równolegle z kwasem acetylosalicylowym i niefrakcjonowaną heparyną. Największe korzyści z leczenia odnoszą chorzy, u których prawdopodobne jest wystąpienie zawału serca 3–4 dni po wystąpieniu objawów ostrego niedokrwienia, również jeżeli prawdopodobne jest u nich wykonanie wczesnej przezskórnej angioplastyki naczyń wieńcowych.

Przeciwwskazania do stosowania eptyfibatydu obejmują: krwawienie z przewodu pokarmowego, obfite krwawienie z układu moczowo-płciowego lub inne niefizjologiczne krwawienie do 30 dni przed podaniem leku, udar do 30 dni przed podaniem leku, udar krwotoczny w wywiadzie, choroba wewnątrzczaszkowa w wywiadzie (nowotwór, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniak), poważny zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz w ciągu ostatnich 6 tygodni, skaza krwotoczna, małopłytkowość, czas protrombinowy 1,2 razy większy od normy lub INR ≥ 2,0, ciężkie nadciśnienie tętnicze, klirens kreatyniny < 30 ml/min lub ciężka niewydolność nerek.

Ze względu na brak odpowiednich badań nie zaleca się stosowania eptyfibatydu równolegle z heparynami drobnocząsteczkowymi. Lek nie zwiększa ryzyka wystąpienia dużych i małych krwawień podczas stosowania równolegle z warfaryną lub dipirydamolem.

Podobnie jak w przypadku pozostałych leków przeciwpłytkowych najczęściej występującym działaniem niepożądanym jest krwawienie. Ze względu na brak odpowiednich badań nie zaleca się stosowania w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Iloprost

Iloprost to syntetyczny analog prostacykliny, wykazujący in vitro następujące działania: hamowanie agregacji i adhezji płytek krwi, rozszerzanie naczyń krwionośnych tętniczych i żylnych, zwiększanie gęstości naczyń włosowatych, zmniejszanie zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych, aktywowanie procesu fibrynolizy.

Iloprost jest stosowany dożylnie w leczeniu: zakrzepowo-zarostowego zapalenia naczyń (choroba Bürgera) z niedotlenieniem kończyn znacznego stopnia, w przypadkach, gdy udrożnienie naczyń jest niewskazane; ciężkich przypadkach zarostowych chorób tętnic obwodowych, zwłaszcza gdy występuje ryzyko amputacji i nie można wykonać zabiegu chirurgicznego lub zespolenia naczyniowego; ciężkim, upośledzającym zespole Raynauda u pacjentów niereagujących na inne sposoby leczenia.
Iloprost może być także stosowany wziewnie w celu poprawy wydolności wysiłkowej i zmniejszenia objawów u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym (III klasa wg NYHA).
Do najczęściej występujących działań niepożądanych występujących podczas terapii iloprostem należą: zaczerwienienie twarzy i ból głowy oraz nudności, wymioty i potliwość.

Najważniejsze interakcje lekowe

Iloprost nasila działanie obniżające ciśnienie tętnicze β-adrenolityków, antagonistów wapnia i leków bezpośrednio rozszerzających naczynia krwionośne oraz działanie inhibitorów ACE; w przypadku wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego, należy zmniejszyć dawkę leku.
Podawanie iloprostu z kumaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawień; w przypadku wystąpienia krwawienia należy zaprzestać podawania iloprostu.
Lek wykazuje addycyjne lub hiperaddycyjne interakcje z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (kwas acetylosalicylowy lub inne NLPZ, inhibitory fosfodiesterazy, leki nitrowazodylatacyjne, np. molsydomina); w przypadku wystąpienia krwawienia należy zaprzestać stosowania iloprostu.

Oprócz zarejestrowanych leków przeciwpłytkowych opisanych w niniejszej pracy trwają badania nad kolejnymi potencjalnymi lekami zmniejszającymi aktywność i agregację płytek krwi. Należą do nich antagoniści receptora aktywowanego proteinazą 1 (PAR-1, protease activated receptor 1): varopaksar (SCH530348) i atopaksar (E5555). Mechanizm ich działania polega na blokowaniu znajdującego się na płytkach krwi receptora PAR-1 dla trombiny, która jest uważana za najsilniejszy aktywator płytkowy i odgrywa główną rolę w tworzeniu zakrzepów na blaszce miażdżycowej. Do potencjalnych nowych leków należy także ARC1779, który jest aptamerem, czyli oligonukleotydem o wysokim powinowactwie do domeny A1 czynnika von Willebranda. A1 wiąże się z receptorem GPIb na powierzchni płytek, powodując ich aktywację i adhezję do ścian uszkodzonych naczyń krwionośnych. ARC1779, wiążąc się z domeną A, zapobiega agregacji płytek, stąd może znaleźć zastosowanie u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym.

Źródła:
Leczenie przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe. Med. Prakt., 2016, 12: 106–110.
Dudek D. i współ. Nowy model optymalnego doustnego leczenia przeciwpłytkowego pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST w Polsce. Kardiologia Polska, 2011, 69, 986–994.
Karaźniewicz-Łada M. i współ. Leki przeciwpłytkowe nowej generacji. Farmacja Współczesna, 2013, 6, 1–5.
Kostowski W. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. 2006, PZWL.
Janiec W., Krupińska J. Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. 2005, PZWL.
www.mp.pl, stan z dnia 1.05.2024.