Przegląd aktualnie stosowanych inhibitorów agregacji płytek krwi

Płytki krwi odgrywają rolę w tworzeniu zakrzepicy tętniczej, zwłaszcza w miażdżycowo zmienionych tętnicach, a także w powstawaniu samej miażdżycy. Aktywację płytek krwi stwierdza się również w wielu stanach chorobowych (sztuczne zastawki serca, tętniaki, homocystynuria, zapalenie naczyń, zespół nadmiernej lepkości krwi, nadłytkowość, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, zespół mocznicowo-
-hemolityczny, plamica zakrzepowo-małopłytkowa). Leki przeciwpłytkowe to substancje, które zmniejszają wszelkie procesy związane z płytkami krwi – ich aktywację, adhezję (czyli przyleganie do ścian naczyń) oraz agregację.

Terapia lekami przeciwpłytkowymi zmniejsza ryzyko zawału serca i udaru o 25%. Trzeba podkreślić, że leki hamujące agregację płytek krwi odgrywają znaczącą rolę w pierwotnym i wtórnym zapobieganiu zakrzepicy naczyń krwionośnych. Poniżej przedstawiono mechanizmy działania leków przeciwpłytkowych.

Podział leków przeciwpłytkowych ze względu na ich mechanizm działania:

• inhibitory cyklooksygenazy: nieodwracalne i odwracalne (np. kwas acetylosalicylowy);
• analogi prostacykliny zwiększające stężenie cAMP na skutek stymulacji cyklazy adenylanowej: iloprost, alprostadil;
• leki hamujące fosfodiesterazę: dipirydamol, metyloksantyny, cilostazol;
• inhibitory trombiny: heparyna, hirudyna;
• leki hamujące agregację indukowaną przez ADP (blokery rec. P2Y12): tiklopidyna, klopidogrel;
• przeciwciała monoklonalne hamujące receptory glikoproteinowe: abciksimab, eptifibatyd, tirofiban;
• antagoniści rec. trombiny (PAR-1): vorapaksar;
• leki zmniejszające produkcję płytek krwi: anagrelid.

Najczęściej stosowanymi lekami przeciwpłytkowymi są klopidogrel (CLP) i kwas acetylosalicylowy (ASA), które podawane są pacjentom w monoterapii lub w podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAT – Dual Anti-platelet Therapy). CLP w skojarzeniu z ASA jest lekiem rekomendowanym do stosowania u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi i przy wszczepieniu stentów. Jednakże u wielu chorych obserwuje się niedostateczną odpowiedź na leczenie CLP i ASA, co przejawia się zwiększonym ryzykiem występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, udar i zakrzepica w stencie, a nawet śmierć. Przyczyny występowania oporności na leki przeciwpłytkowe nie zostały do końca wyjaśnione. Przypuszcza się, że zmienność odpowiedzi wśród pacjentów stosujących ASA może być związana głównie z polimorfizmem genetycznym cyklooksygenazy 1 (COX 1) i innych enzymów związanych z biosyntezą tromboksanu. W przypadku CLP największy wpływ na działanie przeciwpłytkowe leku ma polimorfizm genów kodujących enzymy cytochromu P450, biorące udział w przemianie CLP do aktywnego metabolitu tiolowego, a także wiele innych czynników, takich jak współistniejące choroby, wiek, masa ciała czy przyjmowane leki. Skuteczną terapię przeciwpłytkową mogą zapewnić leki metabolizowane na innej drodze niż ASA i CLP oraz cechujące się odmiennym mechanizmem działania przeciwpłytkowego. W niniejszym artykule zostaną omówione zarejestrowane w Polsce leki przeciwpłytkowe, w tym ich mechanizm działania, wskazania oraz najważniejsze interakcje lekowe.

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

ASA to niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) o działaniu przeciwgorączkowym, przeciwbólowym i przeciwzapalnym. Działanie leku polega głównie na hamowaniu cyklooksygenaz: konstytutywnej (COX-1) – odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne; indukowalnej (COX-2) – odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn prozapalnych w miejscu zapalenia (hamuje szczególnie COX-1, w mniejszym stopniu COX-2). Hamując nieodwracalnie COX-1 płytek krwi oraz osłabiając trombinogenezę, działa antyagregacyjnie. W większych dawkach działa przeciwzakrzepowo przez antagonizm wobec witaminy K. ASA trwale, nawet po jednorazowym podaniu dawki poniżej 100 mg, upośledza agregację płytek krwi, co wyraża się m.in. wydłużeniem czasu krwawienia (z uwagi na zmienność i małą powtarzalność wyników oznaczenie to nie jest rutynowo wykonywane) oraz zwiększeniem ryzyka powikłań krwotocznych po zabiegach operacyjnych. Antyagregacyjne działanie ASA jest wykorzystywane w profilaktyce incydentów sercowo-naczyniowych, udarów niedokrwiennych i leczeniu zarostowej miażdżycy tętnic kończyn dolnych.

Klopidogrel

Klopidogrel to pochodna tienopirydyny, inhibitor agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP. W nieodwracalny sposób modyfikuje strukturę płytkowego receptora ADP (prawdopodobnie poprzez wytworzenie mostka disiarczkowego między reaktywną grupą tiolową czynnego metabolitu klopidogrelu a resztą cysteinową receptora dla ADP), bezpośrednio i wybiórczo hamując wiązanie się ADP z receptorem i hamując wywoływaną przez ADP aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa. Hamuje również agregację płytek indukowaną przez innych agonistów, blokując wzmożenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP. Od pierwszego dnia stosowania klopidogrelu następuje znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek. Zjawisko to narasta stopniowo i osiąga stan równowagi między 3. a 7. dniem stosowania leku. W stanie równowagi czynność płytek jest zahamowana w 40–60%. Agregacja płytek i czas krwawienia w ciągu 5 dni po odstawieniu leku powracają stopniowo do wartości wyjściowych.

Wskazania do stosowania klopidogrelu obejmują m.in.

• profilaktykę przeciwzakrzepową u dorosłych w objawowej miażdżycy u chorych z zawałem serca (w okresie od kilku dni po zawale do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (w okresie od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) lub z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych oraz u chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez załamka Q), w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent podczas przeskórnej angioplastyki wieńcowej (w skojarzeniu z ASA) oraz u osób ze świeżym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST leczonych zachowawczo i kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego (w skojarzeniu z ASA);
• profilaktykę powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane, a ryzyko krwawienia jest niewielkie.

Stosowanie klopidorgelu wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, do których należą: krwiaki, krwawienie z nosa, krwotok żołądkowo-jelitowy, biegunka, bóle brzucha, niestrawność, siniaki, krwawienie w miejscu wkłucia. Należy dokładnie obserwować chorych pod kątem występowania objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i/lub po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po operacji. Interakcje klopidogrelu z innymi jednocześnie stosowanymi lekami przedstawiono poniżej.