Najnowsze leki przeciwcukrzycowe

Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1

Analogi GLP-1 to leki inkretynowe stosowane w terapii cukrzycy typu 2, które naśladują działanie hormonu inkretynowego – glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1), polegające na stymulowaniu wydzielania insuliny, ograniczaniu uwalniania glukagonu oraz hamowaniu uczucia sytości. Analogi GLP-1 normalizują stężenie glukozy we krwi, nie zwiększając przy tym istotnie ryzyka hipoglikemii. Ponadto leki te redukują masę ciała oraz poprawiają profil lipidowy, zwiększając stężenie cholesterolu HDL, a zmniejszając stężenie LDL i trójglicerydów. Do agonistów leków receptora GLP-1 zaliczamy: eksenatyd, liraglutyd oraz liksysenatyd.

Eksenatyd to analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), hormonu inkretynowego. Wykazuje szereg właściwości hipoglikemizujących GLP-1. Sekwencja aminokwasów w łańcuchu eksenatydu częściowo pokrywa się z sekwencją aminokwasów GLP-1. W badaniach in vitro lek wiąże się z receptorem ludzkiego GLP-1, aktywując go. Zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki ß trzustki w zależności od stężenia glukozy we krwi; hamuje wydzielanie glukagonu, co powoduje zmniejszenie uwalniania glukozy z glikogenu; nie zaburza odpowiedzi hormonalnej (w tym wydzielania glukagonu) na hipoglikemię. Eksenatyd zwalnia opróżnianie się żołądka, przez co zmniejsza szybkość przenikania do krwi glukozy pochodzącej z pokarmu. Poprawia kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 poprzez długotrwałe zmniejszenie stężenia glukozy zarówno po posiłku, jak i na czczo. Ogranicza przyjmowanie posiłków w wyniku zmniejszenia apetytu i nasilenia uczucia sytości.

Wskazania do stosowania obejmują leczenie cukrzycy typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym insuliną bazową, gdy dotychczasowe leczenie w połączeniu z dietą i ćwiczeniami fizycznymi nie jest wystarczająco skuteczne.

Podczas stosowania eksenatydu należy zwrócić uwagę, że lek ten może powodować hipoglikemię (podczas leczenia skojarzonego z pochodnymi sulfonylomocznika) o nasileniu łagodnym, która ustępuje zwykle po podaniu doustnym węglowodanów, nudności (zwykle o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, ustępujące w trakcie leczenia) oraz biegunkę.

Liksysenatyd to kolejny wybiórczy agonista receptora GLP-1. Stymuluje wydzielanie insuliny w przypadku zwiększonego stężenia glukozy we krwi; w przypadku normoglikemii nie wywiera takiego działania, co zmniejsza ryzyko hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii zachowany jest mechanizm awaryjny wydzielania glukagonu. Poprzez spowalnianie opróżniania żołądka liksysenatyd zmniejsza szybkość zwiększania glikemii poposiłkowej. Poprawia kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 poprzez natychmiastowe i długotrwałe zmniejszenie stężenia glukozy zarówno po posiłku, jak i na czczo.

Liksysenatyd stosowany jest w leczeniu cukrzycy typu 2 w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i/lub insuliną bazalną w celu uzyskania właściwej kontroli glikemii, gdy stosowanie tych leków razem z dietą i ćwiczeniami fizycznymi nie wystarcza do zapewnienia odpowiedniej kontroli glikemii. Profil działań niepożądanych jest zbliżony do eksenatydu. Należy pamiętać, że leki te mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zapalenia pęcherza moczowego.

Liraglutyd to acylowany analog ludzkiego GLP-1, hormonu inkretynowego, charakteryzujący się homologią z ludzkim GLP-1 w 97%. GLP-1 nasila zależne od glukozy wydzielanie insuliny z komórek ß trzustki. Profil farmakokinetyczny liraglutydu charakteryzujący się długotrwałym działaniem umożliwiającym podawanie 1 × d jest związany z występowaniem wiązania między cząsteczkami leku, wiązania z albuminą i większą stabilnością wobec dipeptydylopeptydazy 4 i neutralnej endopeptydazy. Działanie liraglutydu na receptor wywołuje zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. Lek poprawia kontrolę glikemii poprzez zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku u chorych na cukrzycę typu 2. Liraglutyd w sposób zależny od stężenia glukozy reguluje trzustkowe wydzielanie insuliny i glukagonu. Podczas hiperglikemii stymuluje wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu.

Liraglutyd, poza leczeniem cukrzycy typu 2, stosuje się także u dorosłych pacjentów w celu kontroli wagi ciała wraz z dietą o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonym wysiłkiem fizycznym, u których początkowa wartość wskaźnika BMI wynosi ≥30 kg/m2 lub mieści się w zakresie 27–30 kg/m2, ale dodatkowo występuje przynajmniej jedna choroba współistniejąca, związana z nieprawidłową masą ciała (zaburzenia gospodarki węglowodanowej – stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, obturacyjny bezdech senny). W trakcie leczenia liraglutydem najczęściej występujące działania niepożądane to: nudności i biegunka, zapalenie nosa i gardła, zapalenie oskrzeli, hipoglikemia, brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, ból i zawroty głowy, przyspieszenie akcji serca, wymioty, ból w górnej części brzucha, zaparcia, dyspepsja, zapalenie żołądka.

W trakcie badań klinicznych znajduje się tirzepatyd – podwójny agonista receptorów GLP-1 i glukagonu (dual GLP-1/ glucagon agonist). Podwójni agoniści są pochodnymi oksyntomoduliny – hormonu wydzielanego przez komórki endokrynne przewodu pokarmowego w odpowiedzi na pokarm, który działa poprzez receptory dla GLP-1 oraz glukagonu. Trwają także badania kliniczne II fazy dotyczące dwóch podwójnych agonistów receptorów GLP-1 i glukagonu: kotadutydu (cotadutide) i BI 456906.

Podsumowanie

Analogi GLP-1 oraz flozyny to nowoczesne leki przeciwcukrzycowe, które zajmują ważne miejsce w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2. W przyszłości możemy się spodziewać dynamicznego rozwoju tych grup leków, nowych wskazań oraz poszerzenia dostępu do tej opcji terapeutycznej. Znakomite efekty kardiometaboliczne sprawiają, że analogi GLP-1 są jedną z kluczowych grup leków w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2.

Źródła:

https://www.termedia.pl/mz/Analogi-GLP-1-w-swietle-wytycznych-ADA-2020-i-najnowszych-badan,39036.html, stan z dn. 5.01.2022.
https://reports.instantatlas.com/report/view/704ee0e6475b4af885051bcec15f0e2c/POL, stan z dn. 30.12.2021.
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2018. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna, 4, 1.
Baviera, M.; Monesi, L.; Marzona, I.; Avanzini, F.; Monesi, G. et al. 2011. Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in Italy’s Lombardy Region: A large population-based study. Diabetes Res Clin PR. 93, 123–130.
Przybysławski, B.; Karbowiak, P.; Rzeszotarski, J.; Walasek. L. Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT2): nowa grupa doustnych leków przeciwcukrzycowych. Diabetologia Kliniczna 2013, tom 2, 5, 191–197.