Metformina – lek na miarę XXI wieku

Wyniki szeregu badań wskazują, że metformina osłabia uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne w mięśniu sercowym i zapobiega prze- budowie wywołanej czynnikami humoralnymi i hemodynamicznymi. Stwierdzono także, że lek ten zmniejsza apoptozę kardiomiocytów, poprawia adaptację ich metabolizmu podczas niedokrwienia oraz chroni przed rozwojem niewydolności serca.

Dostępne są także dane, które wskazują, że metformina może hamować proces powstawania blaszki miażdżycowej. W większości badań korzystny wpływ metforminy na proces powstawania zmian w tętnicach nie był związany z poziomem lipidów w osoczu. Sugeruje to, że lek ten może także oddziaływać bezpośrednio na naczynia krwionośne, głównie poprzez zapobieganie uszkodzeniom śródbłonka naczyniowego oraz korzystny wpływ na funkcjonowanie komórek śródbłonka. Główne mechanizmy przeciwmiażdżycowego działania metforminy obejmują hamowanie przylegania leukocytów do śródbłonka, tworzenia komórek piankowatych, proliferacji komórek mięśni gładkich i agregacji płytek krwi.

Wyniki badań naukowych prowadzonych na Uniwersytecie Medycznym w Łodzi dowodzą, że metformina może wykazywać także niezwykle cenne właściwości przeciwzakrzepowe. Właściwości te związane są z jej działaniem antyagregacyjnym. Badania z użyciem urządzenia Total Thrombus Formation System (T-TAS) wykazały, że metformina znacząco zmniejsza proces tworzenia czopu płytkowego. Ponadto hamuje agregację płytek krwi indukowaną ADP oraz adhezję płytek do fibrynogenu. Niestety, nie wykazano wpływu metforminy zarówno na wewnątrz-, jak i na zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia oraz aktywność poszczególnych czynników krzepnięcia krwi.

Niektóre publikacje wskazują również na profibrynolityczne właściwości metforminy, m.in. w wyniku zmniejszenia poziomu PAI-1 (inhibitor aktywatora plazminogenu 1). Stwierdzono również, że zapobiega ona powikłaniom mikro- i makronaczyniowym w cukrzycy poprzez poprawę funkcji śródbłonka naczyniowego w sposób zależny od AMPK. Wiele badań wykazuje, że metformina wywiera działanie przeciwnowotworowe. Na przykład Evans i wsp. stwierdzili, że pacjenci z cukrzycą typu II leczeni tym lekiem mieli niższy wskaźnik śmiertelności na nowotwory w porównaniu do pacjentów, którzy go nie stosowali. Stąd też metformina w coraz większym stopniu przyciąga uwagę badaczy dzięki swoim właściwościom przeciwnowotworowym, w szczególności w raku sutka, jajnika, trzonu macicy i trzustki. Oprócz właściwości antyproliferacyjnych metformina może poprawić skuteczność różnych chemioterapeutyków i pomóc w pokonaniu oporności na chemioterapię. Na przykład wykazano, że zwiększa ona wrażliwość komórek nowotworowych  endometrium na cisplatynę i paklitaksel, a także pokonuje oporność na trastuzumab w zwierzęcym modelu raka sutka. Główne mechanizmy przeciwnowotworowej aktywności metforminy zostały podsumowane na Rycinie 3.

Oprócz wyżej wymienionych korzystnych efektów działania metfor- miny w odniesieniu do glikemii, profilu lipidowego, układu sercowo-

-naczyniowego i właściwości przeciwnowotworowych metformina wykazuje również właściwości przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe. Wiele aktualnych danych sugeruje, że metformina może odgrywać znaczącą rolę w leczeniu choroby Alzheimera (AD). Istnieją badania kliniczne potwierdzające jej korzystne działanie w zakresie poprawy funkcji poznawczych i utraty pamięci. Korzystne właściwości metforminy wynikają z jej molekularnego mechanizmu działania. Najnowsze doniesienia naukowe sugerują, że metformina może zmniejszać ryzyko AD poprzez zniesienie oporności na insulinę w mózgu. Ponadto aktywacja AMPK wywiera działanie neuroprotekcyjne na ludzkie komórki nerwowe, poprawia funkcje mitochondrialne i osłabia działanie AGE (zaawansowane produkty glikacji). Stwierdzono także, że metformina znacząco zmniejsza ekspresję β-sekretazy 1 (BACE1) i jej aktywność w modelach komórkowych oraz in vivo, tym samym zmniejszając ilość produktów powstałych w wyniku jej aktywności oraz wytwarzanie β-amyloidu.

Przeprowadzono kilka badań in vivo oceniających wpływ metforminy na aktywność acetylocholinoesterazy (AChE), której poziom jest podwyższony zarówno w chorobie Alzheimera, jak i cukrzycy typu II. Na przykład Bhutada i wsp. zbadali wpływ alkaloidu – berberyny i metforminy na zaburzenia funkcji poznawczych u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną. Indukcja cukrzycy u szczurów przyczyniła się do poważnego upośledzenia w procesie uczenia się i pamięci. Objawy te wynikały ze zwiększonej peroksydacji lipidów i aktywności cholinoesteraz (ChE). Autorzy stwierdzili, że długotrwałe leczenie (30 dni) za pomocą metforminy w dawce 500 mg/kg poprawia zdolności poznawcze, zmniejsza stres oksydacyjny i aktywność AChE. Wyniki prac naukowych wskazują, że potencjalne spektrum korzystnych efektów metforminy obejmuje również właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające.

Pod względem chemicznym metformina jest pochodną biguanidu (chlorowodorek 1,1-dimetylobiguanidu) charakteryzującą się wysoce hydrofilowymi właściwościami 46, 87. W warunkach fizjologicznych metformina występuje w postaci dodatnio naładowanej (sprotonowanej). Te niekorzystne właściwości fizykochemiczne przyczyniają się do wolnego i niepełnego wchłaniania z jelita cienkiego oraz braku możliwości dyfuzji leku przez błony komórkowe. Dostępność biologiczna leku wynosi 40–60%. Należy pamiętać, że posiłek zmniejsza i opóźnia wchłanianie leku. Metformina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza. tmax dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 2,5 h, dla postaci o przedłużonym uwalnianiu – 7 h. Stan stacjonarny osiągany jest po 24–48 h leczenia. Metformina nie jest metabolizowana w wątrobie i w niezmienionej postaci jest wydalana przez nerki, głównie przez kanaliki nerkowe, 90% w ciągu 24 h. Bardzo ważne jest, że w przypadku terapii za pomo-

cą metforminy odnotowano także znaczną zmienność międzyosob- niczą, która może powodować brak odpowiedzi na lek.

Jednym z ciekawszych aspektów dotyczących metforminy jest jej transport dokomórkowy. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że metformina jest aktywnie transportowana do komórek za pośrednictwem transporterów, głównie poprzez transportery kationów organicznych (OCT) i błonowe transportery monoamin (PMAT). Wchłanianie metforminy w świetle jelita odbywa się za pośrednictwem transporterów PMAT, zlokalizowanych na błonie podstawnej enterocytów i transporterów OCT1, które wykazują ekspresję na błonie podstawno-bocznej enterocytów. W wątrobie metformina jest wychwytywana przez hepatocyty głównie przy udziale OCT1 i prawdopodobnie przez OCT3. W nerkach transport metforminy do komórek nabłonka opiera się na transporterach OCT2, ulegających ekspresji na błonie podstawnobocznej, a jej wydalanie do moczu odbywa się z udziałem transporterów z grupy MATE 1 i 2 (multidrug and toxin extrusion protein). Stąd też można założyć, że transportery i ich ekspresja, aktywność lub polimorfizm wpływają na właściwości farmakokinetyczne metforminy, w tym jej wchłanianie w przewodzie pokarmowym, dystrybucję i wydalanie, a także efekty biochemiczne u ludzi.

Podsumowując, jest to lek hipoglikemizujący o ugruntowanej pozycji w leczeniu cukrzycy typu II. Stanowi przedmiot zainteresowania wielu zespołów badawczych ze względu na wielokierunkowe efekty działania. Jednak potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić, iż właściwości metforminy, często potwierdzone in vitro, mają znaczenie kliniczne.

Praca finansowana ze środków Narodowego Centrum Nauki (grant 2016/21/D/NZ7/01548).

Źródło:

1. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabete, stan z dnia 2018.11.15.
2. https://reports.instantatlas.com/report/view/704ee0e6475b4af885051b- cec15f0e2c/POL, stan z dnia 2018.11.15.
3. Kinalska, I., Telejko, B., 2003. Profilaktyka i leczenie trombofilii cukrzycowej w świetle najnowszych badań. Diabet. Prakt. 4, 153–159.
4. Fonseca, V.A., 2003. Management of diabetes mellitus and insulin resistance in patients with cardiovascular disease. Am. Col. Cardiol. 92, 50–60.
5. Lipinski, B., Pretorius, E., 2012. Novel pathway of iron induced blood coagulation: implications for diabetes mellitus and its complications. Pol. Arch. Med. Wewn. 122 (3), 115–122.
6. Soma, P., Pretorius, E., 2015. Interplay between ultrastructural findings and atherothrombotic complications in type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc. Diabetol. 14, 96.
7. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2018. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna, 4, 1.
8. Baviera, M., Monesi, L., Marzona, I., Avanzini, F., Monesi, G., et al, 2011. Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in Italy’s Lombardy Region: A large population-based study. Diabetes Res Clin PR. 93, 123–130.
9. Foretz, M., Hebrard, S., Leclerc, J., Zarrinpashneh, E., Soty, M., et al., 2010. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J Clin Invest. 120, 2355–2369.
10. Slama, G., 2003. The potential of metformin for diabetes Prevention. Diabetes Metab. 29, 104–111.
11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overwe- ight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 352, 854–865.
12. Nesti, L., Natali, A., 2017. Metformin effects on the heart and the cardiovascular system: A review of experimental and clinical data. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 27, 657–669.
13. Evans, J.M.M., Donnelly, L.A., Emslie-Smith, A.M., Alessi, D.R., Morris, A.D., 2005. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. Br Med J. 530, 1304–1305.
14. Yuan, H., Li, L., Zheng, W., Wan, J., Ge, P., et al., 2012. Antidiabetic drug metformin alleviates endotoxin-induced fulminant liver injury in mice. Int Immunopharmacol. 12, 682-688.
15. Chung, M.M., Chen, Y.L., Pei, D., Cheng, Y.C., Sun, B., Nicol, C.J., et al., 2015. The neuroprotective role of metformin in advanced glycation end product treated human neural stem cells is AMPK-dependent. Bioch Bioph Acta. 1852, 720–731.
16. Bachmakov, I., Glaeser, H., Fromm, M.F., König, J., 2008. Interaction of oral antidiabetic drugs with hepatic uptake transporters: focus on OATPs and OCT1. Diabetes. 57, 1463–1469.
17. M. Markowicz-Piasecka, K.M. Huttunen, M. Broncel, J. Sikora. Sulfenamide and sulfonamide derivatives of metformin – a new option to improve endothelial function and plasma haemostasis. Scientific Reports, 2019. DOI : 10.1038/s41598-019-43083-z.

Tekst opublikowany w numerze 6/2019 czasopisma Recepta