Najnowsze możliwości leczenia zaburzeń lipidowych

1. Leki zmniejszające stężenie LDL-CH

Inhibitory PCSK9

Hipercholesterolemia rodzinna to choroba uwarunkowana genetycznie, która powoduje zwiększenie stężenia we krwi zarówno całkowitego cholesterolu, jak i lipoprotein o małej gęstości (LDL). Hipercholesterolemia może być spowodowana brakiem lub defektem receptora LDL (67%), nieprawidłową budową apolipoproteiny (apo) B (14%) oraz mutacją genu kodującego proteazę serynową PCSK9 (konwertaza proproteiny subtilizyny/keksyny typ 9; ok. 2%). PCSK9 to białko odpowiedzialne za metabolizm LDL-C związany z receptorami dla LDL-C występującymi we krwi i na powierzchni komórek wątroby. Białko to przyłącza się do LDLR na powierzchni hepatocyta i wraz z cholesterolem LDL-C ulega procesowi endocytozy, a następnie degradacji tych kompleksów w lizosomach komórek wątroby. Prowadzi to do zmniejszenia receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów oraz we krwi, a tym samym do wzrostu stężenia LDL-C. W związku z tym zahamowanie aktywności PCSK9 może przedłużyć funkcjonowanie receptora LDL. Zadanie takie spełniają inhibitory PCSK9 i przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko tej proteazie, blokując wiązanie PCSK9 z receptorem LDL.

Badania z inhibitorami PCSK9 (ewolokumabem i alirokumabem) przeprowadzone były w trzech grupach chorych: w grupie pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią oraz u tych z nietolerancją statyn. Badania te potwierdziły, że leki te bardzo skutecznie redukują stężenie LDL-C (od 45% do 65% w zależności od grupy pacjentów w stosunku do placebo oraz o ok. 35% do 45% w porównaniu z leczeniem ezetymibem), pozwalając osiągać cele terapeutyczne w tych grupach pacjentów nawet w przypadku 80–90% badanych. Inhibitory PCSK9 działają skutecznie także na inne parametry profilu lipidowego, skutecznie obniżając stężenie nie-HDL-C, apoB, TG, Lp(a) oraz podwyższając stężenia HDL-C. Ci istotne, inhibitory PCSK9 są skuteczne również w redukcji powikłań o charakterze sercowo-naczyniowym. W badaniach, których znaczącym ograniczeniem jest niewielka liczba ich uczestników, odnotowano redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej i ogólnej o 50–55%. Spowodowało to zaakceptowanie przez FDA dwóch wymienionych wyżej leków blokujących ten enzym do stosowania klinicznego w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii lub osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową.

Wskazania do stosowania inhibitorów PCSK9 obejmują: leczenie osób dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nierodzinną) lub mieszaną dyslipidemią jako uzupełnienie diety: (1) w skojarzeniu ze statyną lub statyną i innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia LDL-C przy zastosowaniu statyny w najwyższej tolerowanej dawce, albo (2) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów nietolerujących statyn, albo u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane.

Ewolokumab

Ewolokumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG, modyfikującym stężenie lipidów poprzez hamowanie konwertazy PCSK9 oraz zapobieganie degradacji receptorów dla LDL, co w konsekwencji powoduje zmniejszenie stężenia frakcji LDL w surowicy krwi. Wskazania do stosowania leku obejmują: pierwotną hipercholesterolemię lub mieszaną dyslipidemię u dorosłych; homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną – leczenie skojarzone z innymi lekami hipolipemizującymi u dorosłych i młodzieży >12. r.ż. oraz zmniejszenie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych z rozpoznaną miażdżycą (zawał serca, udar mózgu, choroba tętnic obwodowych).
U osób przyjmujących równolegle ewolokumab i statyny, klirens ewolokumabu, m.in. na skutek zwiększenia stężenia enzymu PCSK9 przez statyny, zwiększa się o ok. 20%, nie ma to jednak wpływu na działanie farmakologiczne leku i nie powoduje konieczności modyfikowania dawki statyny. Nie badano interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy ewolokumabem i lekami hipolipemizującymi innymi niż statyny i ezetymib.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych towarzyszących stosowaniu ewolokumabu należą: grypa, zakażenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, wysypka, nudności, bóle pleców, bóle stawów, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, ból, zasinienie, krwotok, opuchlizna).