Najnowsze możliwości leczenia zaburzeń lipidowych

Alirokumab

Alirokumab to rekombinowane, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1, także wiążące się z dużym powinowactwem i swoistością z konwertazą PCSK9, enzymem kierującym równowagą cholesterolu. Alirokumab może również zmniejszać stężenie lipoprotein resztkowych VLDL i IDL. Lek jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną dyslipidemią: 1) w skojarzeniu ze statyną lub statyną i innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia cholesterolu LDL; 2) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u osób, u których statyny są źle tolerowane lub przeciwwskazane.

Najczęstsze objawy niepożądane towarzyszące terapii alirokumabem to objawy ze strony dróg oddechowych: ból gardła, katar i kichanie, świąd, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień, świąd, obrzęk, ból i/lub tkliwość.

Inklisiran

Inklisiran to tzw. krótki interferujący RNA – dwuniciowa cząsteczka RNA o długości około 20–25 par zasad, która powoduje wyciszanie ekspresji genów o homologicznej sekwencji (RNAi) – w tym przypadku mRNA, który hamuje syntezę białka PCSK9. Skutkuje to zwiększeniem liczby receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów i zmniejszeniem stężenia cholesterolu frakcji LDL.

Przeprowadzone badania wykazały, że inklisiran zmniejsza stężenie cholesterolu LDL o około 50% u osób z hipercholesterolemią rodzinną, z wywiadem choroby sercowo-naczyniowej pochodzenia miażdżycowego oraz u osób z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Z najnowszych danych dotyczących leków o potencjalnym działaniu hipolipemizujacym można przytoczyć wyniki badań klinicznych dotyczących REGN727 (przeciwciała monoklonalnego przeciwko PCSK9) oraz jego wpływu na stężenie cholesterolu LDL i bezpieczeństwo takiej terapii u: (1) chorych z pierwotną hipercholesterolemią i stężeniem LDL C ≥100 mg/dl podczas leczenia atorwastatyną w dawce 10–40 mg/d; (2) chorych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych statynami w skojarzeniu z ezetymibem lub bez tego leku; (3) zdrowych ochotników. Wyniki badań wskazują, że REGN727 znamiennie zmniejsza stężenie LDL C u chorych z rodzinną i nierodzinną hipercholesterolemią oraz u zdrowych ochotników (o 30–65%, w zależności od dawki). Efekt ten występuje także u osób przyjmujących jednocześnie statyny. Warto jednak zwrócić uwagę, że konieczne są dalsze badania weryfikujące, czy REGN727, obniżając stężenie LDL C, zmniejsza ryzyko wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych i czy długotrwałe stosowanie tego leku jest bezpieczne.

Kwas bempediowy

Kwas bempediowy jest inhibitorem liazy ATP-cytrynianowej (ACL) obniżającym stężenie LDL-C przez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. ACL jest enzymem występującym w szlaku biosyntezy cholesterolu przed reduktazą 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Kwas bempediowy jest nieaktywnym pro-lekiem i wymaga aktywacji przez koenzym A (CoA) z udziałem syntetazy długołańcuchowych acylo-CoA 1 (ACSVL1) w wątrobie. Hamowanie działania ACL przez kwas bempediowy powoduje zmniejszenie syntezy cholesterolu w wątrobie i obniża stężenie LDL-C we krwi przez zwiększenie aktywności receptorów dla LDL. Wpływa także na jednoczesną inhibicję biosyntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie.

Lek jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) albo dyslipidemią mieszaną w uzupełnieniu do diety: (1) w skojarzeniu ze statyną lub statyną z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów w przypadku pacjentów, u których nie osiągnięto docelowego obniżenia LDL-C przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny LUB (2) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania.

Inhibitory syntezy apolipoproteiny B

Mipomersen jest „antysensownym oligonukleotydem” — bardzo krótkim fragmentem DNA przeznaczonym do blokowania produkcji białka zwanego apolipoproteiną B, dokonywanego poprzez przyłączanie się do materiału genetycznego komórek odpowiedzialnych za produkcję tego białka. Apolipoproteina B jest głównym składnikiem wszystkich aterogennych lipoprotein: LDL, IDL oraz VLDL. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną występuje wysokie stężenie tych rodzajów cholesterolu we krwi, co zwiększa ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej. Blokując produkcję apolipoproteiny B, mipomersen obniża stężenie tych rodzajów lipoprotein we krwi pacjentów.

Cząsteczka mipomersenu jest zbudowana z 20 nukleotydów, przy czym 10 nukleotydów położonych centralnie zawiera kwas 2’-deoksyrybonukleinowy, natomiast 5 nukleotydów na końcu 5’ oraz 5 nukleotydów na końcu 3’ zawiera kwas rybonukleinowy, dodatkowo zmodyfikowany przez dodanie grupy metoksyetylowej, przyłączonej do atomu tlenu w pozycji 2’. To właśnie taka modyfikacja chemiczna sprawia, że mipomersen należy do oligonukleotydów drugiej generacji. Lek wiąże się z sekwencją kodującą apoB na nici mRNA, co poprzez działanie endorybonukleazy H powoduje degradację mRNA apoB.

Mipomersen został zaakceptowany do stosowania klinicznego przez Agencję ds. Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych w styczniu 2013 r. Jest lekiem sierocym, zarejestrowanym do leczenia pacjentów cierpiących z powodu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej. Europejska Agencja Leków 13 grudnia 2012 r. odmówiła rejestracji preparatu zawierającego mipomersen jako substancję czynną, a 21 marca 2013 r. to stanowisko zostało podtrzymane. Jako uzasadnienie podano hepatotoksyczność leku oraz wzrost częstotliwości zdarzeń sercowo-naczyniowych w populacji stosującej preparat, w porównaniu z grupą placebo.