Polekowe uszkodzenia przewodu pokarmowego cz. 2

Typowym przykładem bezpośredniego działania toksycznego jest uszkodzenie wątroby wywołane acetaminofenem. Farmakoterapia salicylanami u dzieci < 12 roku życia może być bardzo niebezpieczna ze względu na możliwość wystąpienia zespołu Reye’a, najczęściej po przebyciu zakażeń wirusowych. Na zespół ten składają się objawy encefalopatii i tłuszczowe zwyrodnienie wątroby. Lekiem silnie uszkadzającym wątrobę jest diklofenak. Są to najczęściej reakcje o charakterze zapalnym i dotyczą przede wszystkim mężczyzn. Ustalono następującą kolejność malejącego działania hepatotoksycznego niesteroidowych leków przeciwzapalnych: diklofenak > naproksen > piroksykam > ketoprofen > nimesulid.

Stłuszczenie wątroby obserwowano także po dożylnym podawaniu dużych dawek tetracyklin u kobiet w ciąży lub u osób z niewydolnością nerek oraz po stosowaniu: fenylobutazonu, amiodaronu, kwasu walproinowego, asparaginazy, metotreksatu, azacytydyny i bleomycyny.

Wśród przyczyn stłuszczenia, przewlekłego zapalenia i marskości wątroby leki odgrywają znacznie mniejszą rolę, w przeciwieństwie do innych czynników uszkadzających wątrobę, takich jak wirusy, alkohol, czynniki metaboliczne lub autoimmunologiczne.

Metotreksat jest lekiem, którego stosowanie może prowadzić do stopniowo postępującego uszkodzenia wątroby w kierunku marskości narządu, bez oznak zapalenia wątroby czy odchyleń w badaniach biochemicznych. Stwierdzono, że istnieje zależność między stężeniem metotreksatu w organizmie, czasem ekspozycji na lek a nasileniem objawów toksycznych. Długotrwałe stosowanie metotreksatu u chorych na łuszczycę lub reumatoidalne zapalenie stawów może spowodować marskość wątroby. Ryzyko hepatotoksyczności zwiększają: starszy wiek, otyłość i nadużywanie alkoholu. Metotreksat, jako lek przeciwnowotworowy, podawany w dużych dawkach, ale w sposób przerywany, przejściowo zwiększa aktywność enzymów wątrobowych, która wraca do normy po kilku tygodniach.
Ryzyko hepatotoksyczności zwiększa się również wraz ze wzrostem liczby programów wielolekowych używanych w onkologii. Stosowane cytostatyki mogą nawzajem nasilać swoją toksyczność. Przewlekłe uszkodzenie komórek wątroby z marskością tego narządu może być wywołane także stosowaniem kwasu acetylosalicylowego, metyldopy, nitrofurantoiny, amiodaronu i witaminy A.
Zmiany cytotoksyczne mogą występować łącznie z objawami cholestazy. Żółtaczka podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych może wystąpić w pierwszych trzech miesiącach ich przyjmowania. Cholestatyczne uszkodzenia wątroby wywołują najczęściej: pochodne fenotiazyny, erytromycyna, chloramfenikol, kwas aminosalicylowy, sulfonamidy (zwłaszcza kotrymoksazol, trymetoprym), hormony steroidowe, niacyna, enalapryl, kaptopryl czy amoksycylina.

➡ 2. Reakcje nadwrażliwości na podłożu idiosynkrazji, których nie można przewidzieć i w których nie występuje związek czasowy pomiędzy przyjmowaniem leku a pojawieniem się objawów chorobowych. Są one częściej wywoływane przez leki, a nie przez ich metabolity.
W reakcji nadwrażliwości metabolicznej na lek (idiosynkrazja metaboliczna) długość okresu utajenia jest zróżnicowana i wynosi nawet 12 miesięcy, a test lekowej reekspozycji może wypaść negatywnie. W przeciwieństwie do idiosynkrazji bezpośrednie uszkodzenie wątroby przez leki jest wynikiem ich stosowania w odpowiednio wysokich dawkach w sposób przewidywalny i powtarzalny. Lekami o bezpośredniej toksyczności wątrobowej są paracetamol, kwas walproinowy, tetracykliny, aspiryna, cyklofosfamid, cyklosporyna i metotreksat. W przypadku tych leków okres utajenia jest krótki i nie obserwuje się objawów alergicznych. Osobną grupę stanowią substancje lecznicze, które posiadają zdolność gromadzenia się w wątrobie i uszkadzają ten narząd dopiero po osiągnięciu skumulowanej dawki toksycznej (np. amiodaron i metotreksat).
Alergiczne polekowe uszkodzenie wątroby zaczyna się najczęściej po kilku tygodniach od rozpoczęcia terapii, a po ponownym kontakcie z alergenem objawy pojawiają się szybko. Dominującym objawem jest żółtaczka, która może występować w następstwie cholestazy śródwątrobowej lub uszkodzenia komórek wątroby. Alergiczne polekowe uszkodzenie wątroby może wystąpić po podaniu: chlorpromazyny, halotanu, enfluranu, sulfonamidów, allopurynolu, związków złota, izoniazydu, metyldopy, tiouracylu czy dakarbazyny.

W przebiegu immunologicznego uszkodzenia wątroby, wywołanego m.in. przez halotan, sulfonamidy, metyldopę, fenytoinę, nitrofurantoinę i minocyklinę, obserwuje się reakcje skórne, eozynofilię, gorączkę, trombocytopenię lub leukopenię. Reakcje skórne zwykle związane są z występowaniem wysypki, lecz czasem mogą przybierać postać martwiczo-złuszczeniowych zespołów Stevensa-Johnsona lub Lyella. Od włączenia leku do pojawienia się objawów (okres utajenia) zwykle mija nie więcej niż cztery tygodnie, ale ponowne zastosowanie leku może oznaczać wysokie ryzyko gwałtownej reakcji ze strony narządu (lekowa reekspozycja).

Polekowa niewydolność wątroby może także być spowodowana uszkodzeniem naczyń krwionośnych i może obejmować takie choroby naczyniowe jak nabyte zarastanie żył wewnątrzwątrobowych oraz peliozę wątroby, czyli występowanie wewnątrzwątrobowych zbiorników krwi. Rozwój choroby okluzyjnej żył wątrobowych jest łączony ze stosowaniem cytostatyków (np. mitomycyna) wymagających wątrobowej aktywacji lub metabolizowanych w wątrobie, które mogą bezpośrednio uszkadzać śródbłonek drobnych żył wątrobowych, co może prowadzić nawet do kończącej się zgonem martwicy wątroby. Peliozę wątroby wykazano w czasie terapii tamoksifenem. We wczesnych stadiach tej choroby nie stwierdza się objawów klinicznych, w późniejszych może prowadzić do powiększenia wątroby, nadci-śnienia wrotnego lub do wynaczynienia krwi do jamy otrzewnowej.

U chorych na przewlekłą białaczkę szpikową leczonych busulfanem z tioguaniną obserwowano guzkowatą regeneracyjną hiperplazję wątroby, która polega na występowaniu regeneracyjnych hepatocytów w postaci rozsianych guzków.

Salicylany i sulfonamidy wypierające bilirubinę z połączeń z albuminami mogą powodować zwiększone wychwytywanie bilirubiny przez mózg, a w następstwie żółtaczkę ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza u noworodków z niedojrzałym układem mikrosomalnym wątroby.

Większość polekowych uszkodzeń wątroby ma przebieg ostry, z szybkim ustąpieniem objawów po odstawieniu leku. W przebiegu uszkodzeń ostrych stwierdza się bardzo wysoką aktywność aminotransferaz (500–20000 U/L). Rzadziej obserwowany jest przebieg nadostry z niewydolnością wątroby prowadzącą do śmierci oraz przebieg przewlekły z progresją zmian histopatologicznych, mogących prowadzić do marskości. W przewlekłych przypadkach wzrost aktywności aminotransferaz jest najczęściej umiarkowany (120–500 U/L) i w tych stanach aktywność enzymów koreluje z zaawansowaniem choroby.
Podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy jest częste u pacjentów z ostrym zapaleniem wątroby. Natomiast w przypadku zapaleń przewlekłych hiperbilirubinemię, wydłużenie czasu protrombinowego i hipoalbuminemię obserwuje się stosunkowo rzadko. Znacznie częściej w uszkodzeniach przewlekłych obserwowana jest podwyższona aktywność GGTP (gamma-glutamylotranspeptydazy).

Zapobieganie incydentom polekowego uszkodzenia wątroby obejmuje m.in. okresowy monitoring poziomu aminotransferaz i stężenia bilirubiny w przypadku stosowania leków o znanej hepatotoksyczności, przestrzeganie zaleconego dawkowania wyżej wymienionych leków, unikanie czynników zwiększających ryzyko uszkodzenia wątroby (spożywanie alkoholu podczas terapii) oraz nieprzyjmowanie leków wywołujących podobne objawy w przeszłości.

Uszkodzenie trzustki

Ostre zapalenie trzustki z martwicą obserwowane jest niekiedy po stosowaniu: kortykosteroidów, diuretyków tiazydowych, asparaginazy, cholestyraminy, klofibratu, cymetydyny i azatiopryny. Odnotowano przypadki, w których objawy występowały po odstawieniu leku.

Podsumowanie

Wiele leków może wywoływać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym wątroby. Rokowanie zarówno co do wyleczenia, jak i przeżycia jest dobre, jeśli nie wystąpią objawy ostrej niewydolności wątroby. Ważne jest, aby poinformować pacjentów, że nie wolno nigdy później stosować leków, które były przyczyną wystąpienia objawów toksycznego, polekowego uszkodzenia wątroby. Aby uniknąć zachorowania, należy przyjmować leki zgodnie z zaleceniami lekarza. Preparaty wydawane bez recepty najlepiej zażywać po konsultacji z lekarzem, a w razie samodzielnego ich stosowania należy zawsze pamiętać o dawkach i czasie podanym w ulotce dołączonej do danego produktu.

Źródła:
Kostowski W. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. 2006, PZWL.
Janiec W., Krupińska J. Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. 2005, PZWL.
Domagała-Rodacka R., Cibor D., Szczeklik K., Rodacki T., Mach T., Owczarek D. Gastrointestinal tract as a side-effect target of medications. Przegl. Lek. 2016;73(9):652–8. PMID: 29688675.
Vaja R., Rana M. Drugs and the liver. Anaesthesia and Intensive Care Medicine 2020 21(10): 517–523.
https://www.froedtert.com/stories/drug-induced-liver-injury-causes-treatment-options, stan z dnia 30.06.2023.