Polekowe uszkodzenia przewodu pokarmowego

Powikłania polekowe, a wśród nich polekowe uszkodzenia układu pokarmowego, są poważnym problemem współczesnej farmakoterapii. Uszkodzenia układu pokarmowego stanowią duży odsetek wszystkich powikłań spowodowanych lekami, ponieważ układ pokarmowy jest narażony na bezpośredni kontakt z substancjami leczniczymi jako główna droga ich podawania i biotransformacji.

Nudności i wymioty

Nudności i wymioty występują stosunkowo często podczas stosowania leków. Są to szczególnie dokuczliwe objawy niepożądane, które pogarszają jakość życia chorych. W Tabeli 1. przedstawiono leki wywołujące wymioty i nudności.

Szczególną uwagę należy zwrócić na nudności i wymioty podczas chemioterapii, gdyż są to działania niepożądane obniżające jakość życia chorych na nowotwory. Ocenia się, że częstość występowania nudności i wymiotów u chorych na nowotwory to ok. 40–70%.
Wśród leków cytostatycznych wywołujących nudności i wymioty, w zależności od stopnia nasilenia tych objawów, wyróżnia się leki działające:

• silnie (nudności uniemożliwiające codzienną aktywność lub ponad 10 wymiotów na dobę) – cisplatyna, dakarbazyna, daktynomycyna, chlormetyna;
• średnio (nudności osłabiające codzienną aktywność lub 5–10 wymiotów na dobę) – fluorouracyl, cytarabina, mitomycyna, prokarbazyna, pochodne nitrozomocznika, antracykliny;
• słabo lub sporadycznie (nudności nie wpływające na codzienną aktywność lub mniej niż 5 wymiotów na dobę) – bleomycyna, pochodne podofilotoksyny, alkaloidy barwnika, chlorambucyl, melfalan, hydroksykarbamid, busulfan.

Występowanie wymiotów zależy nie tylko od podawanych leków i ich dawek, ale także od czynników osobniczych, np. osoby nerwowe, chwiejne psychicznie są bardziej skłonne do wymiotów po cytostatykach. U dużej części chorych wytwarzają się podczas kuracji cytostatycznej tzw. wymioty poprzedzające, powstające na zasadzie odruchu warunkowego, które mogą utrudniać realizację terapii. Czynnikiem wpływającym na powstawanie wymiotów jest także stan ogólny chorego, współistnienie chorób żołądka, pęcherzyka żółciowego, przewlekłych chorób jelit, przewlekłych chorób metabolicznych. Sprzyja im także umiejscowienie nowotworu w górnej części przewodu pokarmowego, w otrzewnej, przerzuty do mózgu lub opon.

Patofizjologia nudności i wymiotów podczas stosowania chemioterapii nie została dotychczas jednoznacznie określona. Nudności prawdopodobnie wywoływane są przez pobudzenie autonomicznego układu nerwowego, natomiast odruchy wymiotne rozwijają się na drodze impulsów przewodzonych przez nerwy somatyczne. W patomechanizmie nudności i wymiotów istotną rolę odgrywają struktury ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, receptory oraz neurotransmitery (serotonina, dopamina, norepinefryna, histamina, angiotensyna II, gastryna, wazopresyna, enkefalina, substancja P), które biorą udział w ich wywoływaniu.

Należy pamiętać, że w powstawaniu nudności i wymiotów ważną rolę odgrywa obszar area postrema, z chemoreceptorową strefą wyzwalającą (CTZ) oraz receptorami dopaminowymi D2 i serotoninowymi 5-HT3 i ośrodek wymiotny jako centrum indukowania wymiotów oraz receptory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym (5-HT3, 5-HT4 i dopaminowe D2). Serotonina (5-HT) uwalniana w dużych ilościach w odpowiedzi na chemioterapię i radioterapię powoduje uwrażliwienie zakończeń nerwu błędnego na substancje emetogenne, które pobudzają receptory 5-HT3. Ponadto cytostatyki mogą prowadzić do zahamowania produkcji enzymów, odpowiedzialnych za rozpad neuroprzekaźników, wywołujących nudności i wymioty. Innymi przyczynami powstawania nudności i wymiotów mogą być także: podrażnienie gardła i przełyku (grzybice, nieżyt nosa podrażniający tylną ścianę gardła), zaburzenie czynności przewodu pokarmowego wywołane procesem nowotworowym, zaburzenia metaboliczne, guzy i przerzuty do mózgu, kaszel oraz czynniki psychosomatyczne, takie jak lęk.
W farmakoterapii nudności i wymiotów związanych ze stosowaniem cytostatyków stosuje się leki przeciwwymiotne, ale dużą rolę odgrywa także leczenie niefarmakologiczne (Tabela 2) i postępowanie przyczynowe.

W Tabeli 3 przedstawiono podstawowe leki przeciwwymiotne oraz leki uzupełniające stosowane w terapii nudności i wymiotów.

Nie należy jednocześnie podawać prokinetyków i leków o działaniu antycholinergicznym, ponieważ prokinetyki wywierają działanie cholinergiczne, a leki antycholinergiczne (np. dimenhydrat) blokują ich działanie prokinetyczne. Nie należy podawać także leków o podobnym mechanizmie działania przeciwwymiotnego ze względu na nasilenie ryzyka rozwoju ich działań niepożądanych.
Antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3 wywierają efekt przeciwwymiotny ok. 70 razy silniej niż metoklopramid. Należy pamiętać, że leki z tej grupy podlegają efektowi pierwszego przejścia w wątrobie i są metabolizowane przy udziale izoenzymów cytochromu P450, co oznacza ryzyko interakcji z innymi lekami.

Aprepitant redukuje liczbę incydentów i w mniejszym stopniu zakłóca codzienną aktywność w porównaniu z terapią opartą na antagonistach rec. 5-HT3 podawanych łącznie z deksametazonem. Skuteczność aprepitantu jest największa w skojarzeniu z antagonistami 5−HT3 i kortykosteroidami. Aprepitant może jednocześnie wpływać na przemiany leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450 (np. kortykosteroidy, warfaryna i niektóre leki cytotoksyczne).

Prowadzone badania dotyczące stosowania antagonistów receptorów 5-HT3 (dolasteron, granisetron, ondansetron) wskazują na to, że pomiędzy tymi lekami nie ma wielu znaczących różnic, jeżeli chodzi o ich skuteczność lub toksyczność w leczeniu nudności i wymiotów po zastosowanej chemioterapii. Wykazano, że leki te są skuteczne głównie w pierwszych 24 h po chemioterapii (faza ostra). Natomiast badania dotyczące aprepitantu wykazały, że leczenie skojarzone nasilonych nudności i wymiotów (aprepitant + deksametazon + ondansetron) może być skuteczniejsze niż monoterapia, jeżeli chodzi o nudności i wymioty utrzymujące się powyżej 2 dni po chemioterapii.

Glikokortykosteroidy zmniejszają przepuszczalność area postrema i bariery krew-mózg dla substancji emetogennych oraz zmniejszają zawartość kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w neuronach pnia mózgu. Kortykosteroidy zwiększają skuteczność innych leków stosowanych w zapobieganiu nudnościom i wymiotom typu ostrego, są również zalecane w profilaktyce wymiotów późnych.

Metoklopramid działa ośrodkowo (blokada receptorów D2 i receptorów 5-HT3) i obwodowo (zwiększa napięcie zwieracza dolnego przełyku, przyspiesza opróżnianie żołądka i pobudza perystaltykę jelita cienkiego).

Cisaprid, silny agonista receptorów 5-HT4, ułatwia wydzielanie acetylocholiny, nie działa na receptory dopaminergiczne. Pobudza perystaltykę jelita cienkiego i grubego, natomiast w przeciwieństwie do metoklopramidu nie wykazuje ośrodkowego działania przeciwwymiotnego.

Haloperidol wykazuje działanie przeciwpsychotyczne i uspokajające. Wskazanie do jego stosowania stanowią wymioty oporne na typowe leczenie (np. w trakcie chemioterapii, po zabiegach operacyjnych) oraz wymioty pochodzenia ośrodkowego (wymioty przepowiadające).

Levomepromazyna działa silnie antagonistycznie w stosunku do receptorów 5HT2, α1-adrenergicznych i histaminowych H1. Posiada także znaczne powinowactwo do receptorów D2 i receptorów cholinergicznych. Lek ten wykazuje najszersze spektrum działania przeciwwymiotnego spośród pochodnych fenotiazyny.

Dimenhydrynat stosowany jest w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych podawaniem opioidów, zmianami pozycji, chorobą lokomocyjną, przerzutami do mózgu oraz niedrożnością jelit.
Prometazyna ma silne działanie przeciwhistaminowe i neuroleptyczne. Działa na receptory histaminowe, muskarynowe oraz dopaminowe.

Leki cytoprotekcyjne i zobojętniające (inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2) stosowane są wtedy, gdy nudności i wymioty wywołane są uszkodzeniem śluzówki przewodu pokarmowego, nadkwasotą lub refluksem żołądkowym i jelitowym.

Leki uspokajające stosowane są w przypadku wymiotów przepowiadających, towarzyszących objawom lęku, niepokoju.

Leki przeciwwymiotne stosuje się pojedynczo lub w skojarzeniu (2–3 leki), w zależności od stopnia ryzyka wystąpienia nudności i wymiotów. Najwyższą skuteczność przeciwwymiotną wykazują skojarzeni antagoniści receptora 5-HT3 i receptora NK-1 wraz z deksametazonem. W przypadku stosowania chemioterapii o silnym i średnim ryzyku wystąpienia nudności i wymiotów zawsze jest wskazana wielolekowa premedykacja przeciwwymiotna.
Leczenie przeciwwymiotne należy zastosować w razie wystąpienia nudności i wymiotów ostrych lub późnych oraz profilaktycznie u chorych, u których wcześniejsza chemioterapia wywoływała silne lub długotrwałe nudności i wymioty.