Zastosowanie leku recepturowego w terapii popromiennego zapalenia skóry. Preparaty o działaniu przeciwzapalnym oraz przeciwdrobnoustrojowym

Surowce o działaniu przeciwdrobnoustrojowym

W terapii popromiennego zapalenia skóry, w przypadku ryzyka rozwoju infekcji, jako leczenie pierwszego rzutu zaleca się stosowanie preparatów zawierających w swoim składzie chlorheksydynę oraz związki srebra. Należy mieć na uwadze, że włączenie miejscowo działającego antybiotyku zawsze powinno być poprzedzone wykonaniem posiewu i antybiogramu [3].

• Chlorheksydyna (wykaz B, FP XII) wykazuje aktywność silnie bakteriobójczą wobec bakterii G+ i bakteriostatyczną wobec bakterii G-, a także przeciwwirusową (wobec wirusów lipofilowych) i przeciwgrzybiczą, poprzez uszkadzanie ściany komórkowej drobnoustrojów. Skuteczność działania chlorheksydyny zależy od pH – optymalny zakres to 5,5–7 [5, 7, 11, 15]. Chlorheksydyna stosowana na skórę nie wywołuje podrażnień i charakteryzuje się dużym profilem bezpieczeństwa ze względu na znikomą absorpcję, jednak jej długotrwałe stosowanie może wiązać się ze wzrostem oporności mikroorganizmów [15]. Jako surowce pro receptura wykorzystywane są diglukonian oraz dioctan chlorheksydyny. Diglukonian chlorheksydyny występuje w postaci prawie bezbarwnej lub jasnożółtej cieczy jako 20-procentowy roztwór wodny (wyższe stężenia są zbyt lepkie). Używany jest do sporządzania półstałych postaci leku (żel, krem, maść) w stężeniu 1% oraz roztworów do odkażania skóry (0,05–0,2%). Dioctan chlorheksydyny występuje w postaci białego lub prawie białego mikrokrystalicznego proszku o charakterystycznym zapachu octu. Substancja jest dość trudno rozpuszczalna w wodzie (maksymalne stężenie w temp. 20°C to 1,9%), natomiast rozpuszcza się w etanolu (96%). Surowiec znajduje zastosowanie jedynie w roztworach na skórę (0,5–1%) i błony śluzowe (0,02–0,05%) [11, 16]. Preparaty zawierające w swoim składzie jony srebra wykazują miejscowe działanie przeciwbakteryjne (m.in. wobec Pseudomonas spp., Escherichia spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp.), ściągające, przeciwzapalne i przeciwobrzękowe, jak również zmniejszają dolegliwości bólowe. Nieznana jest oporność bakterii na związki srebra, dlatego stanowią one cenną alternatywę dla antybiotykoterapii. Mechanizm ich działania wynika ze zdolności do wiązania reaktywnych jonów srebra (Ag+) z białkami mikroorganizmów (jony Ag+ przyłączają się do grup tiolowych, karboksylowych i aminowych białek strukturalnych i enzymatycznych, unieczynniając ich aktywność biochemiczną, oraz łączą się z kwasami nukleinowymi) i w konsekwencji do zmian w strukturze ściany komórkowej i otoczki jądrowej. Ponadto organiczne kompleksy srebra mają zdolność przenikania w głębsze warstwy tkanek, wykazując działanie przeciwwysiękowe [17, 18].

• Białczan srebra (Argentum proteinicum, Protargolum) należy do wykazu B (FP VI) [19]. Występuje jako organiczny kompleks srebra z białkiem, mający postać żółtobrunatnych, błyszczących łusek lub proszku bez zapachu. Po rozpuszczeniu w wodzie tworzy roztwór koloidalny. Zawartość srebra w protargolu powinna być nie mniejsza niż 7,5% i nie większa niż 8,5% [19]. Protargol charakteryzuje się właściwościami odkażającymi i przeciwzapalnymi, co pozwala na stosowanie go w leczeniu ropnych stanów zapalnych. Komponenta białkowa działa ściągająco, zmniejszając ilość sączącej się wydzieliny. Na powierzchni skóry protargol tworzy film ochronny. Zmniejsza też wrażliwość skóry i zwęża naczynia, co prowadzi do tłumienia reakcji zapalnych [8, 17, 18]. W postaci maści stosowany jest w stężeniu do 10% [19].

• Kolargol (Argentum colloidale, Argentum colloidale ad usum externum, Collargolum, srebro koloidalne) należy do wykazu B [11]. Preparat farmakopealny stanowi połączenie srebra z białkiem, charakteryzujące się wysoką zawartością srebra (70%–80%). Przyjmuje postać zielonych lub niebieskawoczarnych płatków lub proszku o metalicznym połysku, bez zapachu. Kolargol łatwo rozpuszcza się w wodzie z wytworzeniem roztworu koloidalnego [7, 11]. W lecznictwie stosowany jest jako środek antyseptyczny, w leczeniu ran i owrzodzeń, a także w zakażeniach gronkowcami (Staphylococcus spp.). Zaletą substancji są właściwości regenerujące – wspomaga powstawanie nowej tkanki nabłonkowej, dzięki czemu ułatwia proces regeneracji uszkodzonych tkanek [7, 8, 17, 18].

• Azotan srebra (Argenti nitras, lapis) należy do wykazu A (FP XII) [11]. Jest nieorganicznym połączeniem srebra z kwasem azotowym. Azotan srebra ma postać przezroczystych kryształów lub białego proszku. Pod wpływem światła lub w zetknięciu ze związkami organicznymi zmienia kolor na ciemnoszary. Bardzo dobrze rozpuszcza się w wodzie [11]. Azotan srebra jest składnikiem popularnego leku aptecznego Unguentum Argentii nitratis compositum (Unguentum Nigrum, Unguentum Bilrothi, Unguentum Argentii nitratis compositum, Billroth Unguentum, Unguentum Mikulitz, Maść Mikulicza). Połączenie azotanu srebra oraz balsamu peruwiańskiego wykazuje działanie przeciwbakteryjne, przeciwpasożytnicze oraz pobudzające ziarninowanie ran. Maść mikulicza stosowana jest w leczeniu trudno gojących się urazów i owrzodzeń [7, 11]. Niestety, w chwili obecnej balsam peruwiański nie jest dostępny jako substancja pro receptura.

• Detreomycyna (Chloramphenicolum, Detreomycinum; wykaz B, FP XII) jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania wobec bakterii G- i G+ [8, 11]. Występuje w postaci białego lub lekko żółtego, szarawobiałego krystalicznego proszku bez zapachu, o gorzkim smaku. Trudno rozpuszcza się w wodzie, dobrze w etanolu [11].

• Metronidazol (Metronidazolum; wykaz B, FP XII) jest chemioterapeutykiem z grupy pochodnych nitroimidazolu. Wykazuje działanie pierwotniakobójcze oraz bakteriobójcze wobec drobnoustrojów beztlenowych, a także przeciwzapalne. Występuje w postaci białego lub jasnożółtego krystalicznego proszku, bez zapachu, trudno rozpuszcza się w wodzie i etanolu [7, 11]. W roztworze wodnym substancja ulega hydrolizie – proces zachodzi najszybciej w środowisku zasadowym (pH > 8) oraz silnie kwaśnym (pH < 3), natomiast największą trwałość wykazuje w zakresie pH 3,9–6,6. Ważną cechą metronidazolu jest jego wrażliwość na światło – ekspozycja roztworu na promienie słoneczne prowadzi do rozkładu surowca z wytworzeniem produktów o żółtym zabarwieniu [20, 21]. Należy mieć również na uwadze działanie fototoksyczne substancji – zaleca się aplikację wieczorem i unikanie nasłonecznienia, szczególnie w przypadku pacjentów poddawanych radioterapii [5–7]. Zewnętrznie stosowany jest w stężeniu 0,75–2% (maści, kremy) [11].

• Neomycyna (wykaz B, FP XII) należy do grupy antybiotyków aminoglikozydowych, działa bakteriobójczo na bakterie G- i niektóre G+ [11]. Według FP XII jest to mieszanina siarczanów substancji wytwarzanych podczas wzrostu wyselekcjonowanych szczepów Streptomyces fradiae, której główny składnik stanowi neomycyna B. Jest to biały lub żółtawobiały, higroskopijny proszek, trudno rozpuszczalny w etanolu 96-procentowym i bardzo łatwo rozpuszczalny w wodzie. Jako substancja pro receptura dostępny jest siarczan neomycyny. W maściach stosowany jest w stężeniu 1–3% [11]. Mechanizm działania siarczanu neomycyny opiera się na hamowaniu biosyntezy białka w komórce bakterii. Należy podkreślić, że zaobserwowano zanik działania antybiotyku po połączeniu z ichtiolem [7, 22].

W Tabeli 3 przedstawiono przykłady preparatów przeciwdrobnoustrojowych stosowanych na skórę poddawaną napromieniowaniu.

• Kwas winowy (Acidum tartaricum; wykaz B, FP XII) jest to związek organiczny należący do grupy hydroksykwasów dikarboksylowych. Występuje naturalnie w owocach (zwłaszcza w owocach i liściach winorośli) w stanie wolnym oraz w postaci soli. Przyjmuje postać białego, krystalicznego proszku o cierpkim owocowym smaku. Jest dobrze rozpuszczalny w wodzie i etanolu 96%. Stosowany zewnętrznie wykazuje działanie antyseptyczne, ściągające, przeciwzapalne, przeciwobrzękowe [5, 11]. Ważną cechą kwasu winowego są jego właściwości prebiotyczne – stanowi naturalną pożywkę dla mikroflory bakteryjnej skóry, która utrzymuje fizjologiczne pH, odpowiednie nawilżenie, optymalną aktywność gruczołów łojowych oraz pełni funkcję ochronną przed promieniowaniem UV, a także przed kolonizacją skóry patogenami chorobotwórczymi [5].

• Palmitynian askorbylu (Ascorbylis palmitas, wykaz B, FP XII) – ester kwasu palmitynowego i kwasu askorbinowego wskazany jest w leczeniu po długotrwałej glikokortykoterapii miejscowej i radioterapii [5, 11]. Występuje w postaci lekkiego, puszystego, proszku, o barwie kremowobiałej i słabym charakterystycznym zapachu [11]. Jest to rozpuszczalna w tłuszczach i etanolu postać witaminy C. Stymuluje ukrwienie skóry, wzmacnia ściany naczyń krwionośnych, posiada działanie rozjaśniające i wygładzające. Zewnętrznie stosowany jest w stężeniu 1–8% (kremy, maści, roztwory w olejach tłustych), a w przypadku roztworów etanolowych w stężeniu do 10% [11]. Poniżej przedstawiono przykładową recepturę preparatu zawierającego w swoim składzie kwas winowy i palmitynian askorbylu [5].

Istotnym czynnikiem wpływającym na przebieg leczenia i jakość życia pacjentów jest ból w okolicy poddanej napromieniowaniu, z tego względu kolejna część artykułu poświęcona zostanie preparatom przeciwbólowym i znieczulającym stosowanym na skórę po radioterapii.

Źródła:

1. McQuestion, M. Evidence-based skin care management in radiation therapy. Semin. Oncol. Nurs. 2006; 22,163–173.
2. Kowalski, D. Zmiany skórne: towarzyszące chemioterapii, terapiom ukierunkowanym molekularnie, popromienne. Rozdział w: Leczenie wspomagające w onkologii praktyczny przewodnik dla lekarzy. Red.: Jassem. J.; Krzakowski, M.; Zaucha, R. Via Medica Gdańsk, 2013, 128–147.
3. Wiśniewski, M.; Graczyk, M.; Szpinda, M.; Mańkowska-Brzozowska, S. Popromienne zapalenie skóry – zasady postępowania. Medycyna paliatywna w praktyce. 2013, 7, 41–46.
4. Wykaz surowców farmaceutycznych dopuszczonych do obrotu w Polsce. Dostępne online: https://sf.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/?AspxAutoDetectCookieSupport=1#results (stan z dn. 15.06.2021).
5. Strona internetowa: akademiafagronu.pl.
6. Poradnik receptury współczesnej Fagron cz. 1, wydanie II poprawione 2015 Fagron sp. z o.o. Kraków, 2015.
7. Jachowicz R. (red.). Receptura apteczna. Sporządzanie leków jałowych i niejałowych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2020.
8. Burgdorf, W.H.C.; Plewig, G.; Wolff, H.H.; Landthaler, M. Dermatologia, wydanie 3, Czelej, Lublin, 2017.
9. Long, C.C.; Finlay, A.Y. The fingertip unit: a new practical measure. Clin. Exper. Dermatol. 1991; 16: 444–446.
10. Humbert, P.; Guichard, A. The topical corticosteroid classification called into question: towards a new approach. Exp. Dermatol. 2015, 24, 393–395.
11. Farmakopea Polska XII. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa 2020.
12. Gajewska M., Sznitowska M. (red.). Podstawy receptury aptecznej. Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji. Fundacja Pro Pharmacia Futura, Warszawa 2019.
13. Marszałł, L. Receptura apteczna półstałych postaci leków do stosowania na skórę w teorii i praktyce. Farmapress, Warszawa, 2015.
14. Kasperek R. Trudności i niezgodności recepturowe. Aptekarz Polski, Pismo Naczelnej Izby Aptekarskiej, 1, 2016.
15. Łukomska-Szymańska, M.M.; Łapińska, B. Chlorhexidine – mechanism of action and its application to dentistry. Czasopismo stomatologiczne. 2017, 70, 405–417.
16. Dioctan chlorheksydyny – karta charakterystyki. Dostępne online: https://fagron.com/sites/default/files/documents/msds_coa/56-95-1_(PL).pdf (stan z dn. 1.07.2021).
17. Lansdownwy A.B.G. Silver in healthcare: its antimicrobial efficacy and safety in use. Royal Society of Chemistry; 1 ed., London, United Kingdom, 2010.
18. Hecel A., Kolkowska P., Krzywoszyńska K., Szebesczyk A., Rowińska-Żyrek M., Kozłowski H. Ag+ Complexes as potential therapeutic agents in medicine and pharmacy. Curr. Med. Chem. 2019, 26: 624–647.
19. Farmakopea Polska VI. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa 2002.
20. Bakshi, M.; Singh, S. ICH Guidance in practice stress degradation studies on metronidazole and development of a validated stability – indicating HPLC assay method. Pharm.Technol. 2003, 27: 148–160.
21. Wang, D. P.; Yeh, M.K.; Degradation kinetics of metronidazole in solution. J. Pharm. Sci. 82, 1993, 95–98.
22. Sierpniowska, O. Ichtiol jako problematyczny składnik leku recepturowego. Aptekarz Polski, Pismo Naczelnej Izby Aptekarskiej, 100, 2020.