Nowe możliwości farmakoterapii choroby Alzheimera

Diagnostyka

Mimo rozwoju nowych metod diagnostycznych rozpoznanie choroby Alzheimera następuje często zbyt późno – w drugiej lub nawet w trzeciej fazie. Choroba pozostaje więc w stadium przedklinicznym przez wiele lat i, postępując stopniowo, niszczy układ limbiczny mózgu. Postępowanie diagnostyczne zarówno w identyfikacji, jak i różnicowaniu chorób neurodegeneracyjnych jest procesem złożonym. Diagnoza choroby Alzheimera składa się z wielu elementów oceny: epidemiologicznej, neuropsychologicznej, elektro- i magnetoencefalograficznej oraz neuroobrazowania.

Do obrazowania mózgu stosowany jest magnetyczny rezonans jądrowy (MRI, magnetic resonance imaging), tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT, single photon emission computer tomography) (określa przepływ krwi przez naczynia mózgowe) i pozytonowa tomografia emisyjna (PET, positron emission tomography). Metody te są stosunkowo tanie i służą do identyfikacji dysfunkcji mózgu i diagnostyki różnicowej, która pozwala na określenie stopnia i topografii zwyrodnień neuronalnych oraz na wykluczenie obecności guza lub krwiaka i tym samym występowania otępienia naczyniopochodnego.

Aktualne kierunki badań dotyczące diagnostyki choroby Alzheimera koncentrują się na poszukiwaniu wskaźników użytecznych do wykrycia nowych, przedklinicznych oznak choroby, co jest niezmiernie istotne dla potencjalnych interwencji terapeutycznych. Dotychczas nie istnieje swoisty biochemiczny wskaźnik AD, za pomocą którego można wcześnie wykryć chorobę i szybko zastosować odpowiednią terapię.

Wśród czynników wskazujących na rozwój choroby Alzheimera znajdują się: obniżone stężenie peptydów Aβ42/43 i stosunku Aβ42/40 w płynie mózgowo-rdzeniowym. Nie znaleziono korelacji między Aβ40 i Aβ42 w płynie mózgowo-rdzeniowym i w osoczu ani związku z wiekiem, płcią, ale wykazano istotną korelację między a1chymotrypsyną w płynie mózgowo-rdzeniowym i w osoczu (przejście przez barierę krew–mózg). Peptydy Aβ we krwi mogą więc pochodzić z innego źródła niż płyn mózgowo-rdzeniowy, jednak u 10–20% chorych na chorobę Alzheimera stwierdza się zwiększone stężenie Aβ42 we krwi. Kolejnym wskaźnikiem mogącym świadczyć o rozwoju choroby Alzheimera jest stężenie białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym. Podwyższone stężenie białka tau fosforylowanego na serynie 199 (fosfo-tauseryna-199) skorelowane z całkowitym białkiem tau w płynie mózgowo-rdzeniowym może być wskaźnikiem w diagnostyce choroby Alzheimera.

Farmakoterapia choroby Alzheimera

Pomimo ogromnego postępu badań, metod diagnostyki i poznania patogenezy choroby Alzheimera (tzw. hipotezy kaskady amyloidowej) nie dysponujemy leczeniem przyczynowym. Strategie profilaktyczne, powszechnie akceptowane w przypadku otępień naczyniopochodnych, nie istnieją w przypadku choroby Alzheimera. Wobec takiego stanu rzeczy stosowane leczenie ma charakter wyłącznie objawowy i tylko hipotetycznie ingeruje w biologię otępień.
Podstawowym celem współczesnej farmakoterapii choroby Alzheimera jest poprawa funkcjonowania psychospołecznego pacjenta i spowolnienie procesu chorobowego. Farmakoterapia jest ukierunkowana na:

1. Zmniejszenie zaburzeń w zakresie funkcji poznawczych (pamięci, mowy, uwagi itp.).
2. Leczenie zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania związanych z otępieniem – depresji, pobudzenia, objawów psychotycznych.

Biologicznym podłożem zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera jest deficyt przekaźnictwa cholinergicznego związany z selektywną śmiercią neuronów jądra podstawnego Meynerta i innych jąder przodomózgowia wysyłających aksony do hipokampa i kory skroniowej (tzw. hipoteza cholinergiczna AD). W związku z tym zaleca się zwiększenie stężenia acetylocholiny w mózgu, aby pomimo drastycznie zmniejszonej liczby neuronów cholinergicznych podtrzymać działanie układu cholinergicznego. Obecnie jedyną skuteczną metodą jest blokowanie cholinoesterazy – enzymów rozkładających acetylocholinę po jej uwolnieniu z neuronu do przestrzeni międzysynaptycznej. W mózgu występują dwie główne cholinoesterazy: acetylocholinoesteraza (AChE), związana przede wszystkim z neuronami, oraz butyrylocholinoesteraza (BuChE), występująca pozaneuronalnie i gromadząca się w płytkach starczych.

Spośród teoretycznie możliwych metod zwiększania przekaźnictwa w układzie cholinergicznym (bezpośrednie podawanie acetylocholiny, zwiększona podaż prekursorów, np. lecytyny, poprawa uwalniania acetylocholiny z pęcherzyków presynaptycznych, hamowanie rozkładu, bezpośrednie działanie na receptory) jedynie w przypadku inhibitorów cholinesteraz (AChEIs) udowodniono w badaniach klinicznych skuteczne działanie objawowe przy zadowalającym profilu bezpieczeństwa.

Pierwszym lekiem z grupy inhibitorów acetylocholinoesterazy wprowadzonym do stosowania w chorobie Alzheimera była, obecnie już wycofana w Polsce, takryna (Tacrinum). Obecnie w Polsce zarejestrowane do leczenia choroby Alzheimera są trzy inhibitory acetylocholinoesterazy: donepezil, riwastygmina oraz galantamina. Korzyści ze stosowania AChEIs widoczne są właściwie tylko w łagodnej i średnio nasilonej postaci choroby. Rezultatem ich stosowania są: umiarkowana poprawa funkcji poznawczych, zwiększona aktywacja, poprawiony nastrój i zachowanie oraz wpływ na niektóre zaburzenia psychiczne towarzyszące otępieniu, takie jak omamy, urojenia, apatia, pobudzenie czy bezcelowa nadaktywność. Aby uzyskać optymalne wyniki stosowania AChEIs, leczenie należy rozpocząć możliwie wcześnie, ponieważ hamuje to postęp choroby, poprawia funkcje poznawcze i przedłuża okres autonomii funkcjonalnej, czyli stanu, w którym chory nie wymaga stałej pielęgnacji.