Nowe możliwości farmakoterapii choroby Alzheimera

Działanie poszczególnych inhibitorów acetylocholinoesterazy jest zasadniczo podobne. Różnią się one jednak istotnie pod pewnymi względami w mechanizmach działania, a także tym, że przy dłuższym stosowaniu różnice te mogą wskazywać na korzystniejsze skutki działania któregoś z nich.

• Donepezil to swoisty i odwracalny inhibitor esterazy acetylocholinowej, zlokalizowanej w zakończeniach nerwowych w OUN. Ponad 1000 razy silniej hamuje ten enzym niż cholinoesterazę butyrylową znajdującą się głównie poza OUN. U chorych z otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera w dawkach terapeutycznych hamuje w 64–77% aktywność acetylocholinoesterazy erytrocytów. Skuteczność kliniczną donepezilu potwierdzono za pomocą łącznych wyników testów oceny zdolności poznawczych, oceny ogólnego funkcjonowania oraz oceny zdolności przystosowania do funkcjonowania społecznego, w warunkach domowych, oceny zainteresowań oraz dbania o siebie. Nie badano wpływu leku na zmianę podłoża neuropatologicznego. Niestety, na działanie donepezilu wytwarza się tolerancja i po roku stosowania lek ten nie zwiększa stężenia acetylocholiny. Do najważniejszych interakcji donepezilu należy hamujący wpływ na działanie leków antycholinergicznych (atropina, skopolamina, benztropina, difenhydramina) i nasilenie działania leków zwiotczających, pochodnych sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe czy cholinomimetyków. Działanie niepożądane donepezilu przedstawiono w Tabeli 2.

• Galantamina to trzeciorzędowy alkaloid będący wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem acetylocholinoesterazy oraz allosterycznym modulatorem receptora nikotynowego. Działa w obrębie połączeń w sieci neuronalnej oraz płytki nerwowo-mięśniowej. Nasila aktywność układu cholinergicznego. Galantamina podawana p.o. osobom z otępieniem typu Alzheimera poprawia funkcje poznawcze, zdolności ogólnego funkcjonowania, czynności życia codziennego i opóźnia wystąpienie zaburzeń zachowania. Galantamina działa antagonistycznie w stosunku do leków cholinolitycznych (np. atropina), heksametonium i innych leków blokujących sploty nerwowe oraz niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie. Inhibitory CYP2D6 (m.in. paroksetyna, chinidyna, fluoksetyna, fluwoksamina) i CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir, erytromycyna) mogą wpływać na metabolizm galantaminy i zwiększać jej stężenie w osoczu.

• Riwastygmina, w odróżnieniu od donepezilu i galantaminy, hamuje aktywność acetylocholinoesteraza i buturylocholinoesterazy. W miarę postępu choroby, kiedy neurony zawierające acetylocholinoesterazę wymierają, butyrylocholinoesteraza odgrywa coraz większą rolę, stąd można założyć, że riwastygmina będzie skuteczniejsza od pozostałych inhibitorów w późniejszych stadiach choroby. Ponadto, na riwastygminę nie wytwarza się tolerancja nawet po dłuższym czasie stosowania. Ważne jest także to, iż riwastygmina nie jest metabolizowana przez wątrobę.

W leczeniu choroby Alzheimera poza inhibitorami acetylocholinoesterazy, stosowana jest także memantyna – napięciozależny, niekompetycyjny, charakteryzujący się umiarkowanym powinowactwem antagonista receptora NMDA. Lek ten blokuje efekty patologicznie zwiększonego stężenia glutaminianu, które może prowadzić do zaburzenia czynności neuronów. Nie wykazuje istotnej aktywności względem receptorów GABA, benzodiazepinowych, dopaminowych, adrenergicznych, histaminowych i glicynowych ani względem zależnych od potencjału kanałów wapniowych, sodowych i potasowych. Działa antagonistycznie względem receptora 5-HT3, w mniejszym stopniu hamuje receptory nikotynowe. Stosowanie memantyny u chorych na chorobę Alzheimera prowadzi do stabilizacji lub poprawy parametrów oceny stanu ogólnego, czynności życia codziennego, funkcji poznawczych. Najczęściej występujące działania niepożądane to zawroty głowy (6,3%), ból głowy (5,2%), zaparcia (4,6%), senność (3,4%), nadciśnienie tętnicze (4,1%). Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano także ból głowy, senność, zaparcia, zawroty głowy, nadciśnienie.

Jednym z najważniejszych osiągnięć medycyny z ostatnich lat jest wprowadzenie na rynek farmaceutyczny nowego leku stosowanego w leczeniu choroby Alzheimera. W czerwcu 2021 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła aducanumab – pierwszy i jedyny lek na chorobę Alzheimera, który redukuje nagromadzanie w mózgu złogów β-amyloidu beta, podstawową przyczynę tej choroby. Aducanumab ma długi okres półtrwania; podaje się go raz na cztery tygodnie. Czas stosowania, który pozwala na osiągnięcie maksymalnie skutecznego stężenia leku w mózgu, wynosi około 5 miesięcy. Optymalna dawka to 10 mg/kg masy ciała.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych występujących podczas stosowania leku zaliczamy: bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, biegunkę oraz nudności. Do charakterystycznych działań niepożądanych należy też tzw. ARLA – tymczasowy obrzęk niektórych obszarów mózgu, niekiedy połączony z drobnym krwawieniem. Zazwyczaj bezobjawowy, jednak wystąpienie w wyniku obrzęku splątania połączonego z bólem i zawrotami głowy może być groźne dla zdrowia i wymaga natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem.

FDA zatwierdziła aducanumab w trybie przyspieszonym, a wynika to z danych z badań klinicznych wykazujących jego wpływ na redukcję złogów β-amyloidu. Lek z dużym prawdopodobieństwem może przynosić korzyści kliniczne, w tym przypadku poprawę stanu klinicznego pacjenta. Dalsze kroki zatwierdzające dotyczące wskazań do stosowania aducanumabu w leczeniu choroby Alzheimera mogą być uzależnione od weryfikacji korzyści klinicznych w badaniach potwierdzających. W zakresie stosowania aducanumabu kontrowersyjny jest fakt jego bardzo wysokiej ceny.

W chorobie Alzheimera oprócz objawów poznawczych równie ważne są objawy neuropsychiatryczne takie jak: apatia lub podniecenie, depresja, lęki, omamy czy drażliwość. Należy więc wprowadzić nowe leki. Objawy depresji, lęki i natręctwa można leczyć lekami przeciwdepresyjnymi z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (głównie citalopram i sertralina). Do opanowania psychoz i agresji stosowane są nietypowe leki neuroleptyczne – risperidon i olanzapina.

Podsumowanie
Leki dotychczas stosowane w leczeniu choroby Alzheimera mają charakter substytucyjny, a ponieważ procesy neurodegeneracyjne stale postępują, nie mogą nawet zapewnić pełnej stabilizacji stanu zdrowia chorego. Mogą one jedynie zmniejszać tempo rozwoju choroby. Poza leczeniem farmakologicznym w opiece nad chorym z chorobą Alzheimera bardzo ważną rolę odgrywa opieka psychologiczna i rehabilitacja.

Źródła:

1. W. Kostowski. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. 2006, PZWL.
2. W. Janiec, J. Krupińska. Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. 2005, PZWL.
3. G. B. Frisoni. Structural imaging in the clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: problems and tools. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2001; 70, 711–718.
4. T. Sobów i wsp. Choroba Alzheimera. Aktualności neurologiczne, 3,2, 89–120.
5. J. Leszek. Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych. Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej, 2002, 2, 2, 81–87.
6. M. Ożarowski i wsp. Biologiczne czynniki ryzyka choroby Alzheimera. Nowiny Lekarskie 2006, 75, 2, 193–198.
7. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=237 (stan z dn. 13.09.2021).
8. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=334 (stan z dn. 13.09.2021).