Zmiany działania leków uwarunkowane zaburzeniami kinetyki w stanach patologicznych

Leki podlegające metabolizmowi pierwszego przejścia

Jednym z najważniejszych aspektów farmakoterapii przy współistniejących chorobach wątroby jest fakt, iż duża liczba leków w dużym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia. Leki te przedstawiono w poniższej tabeli.

Główną rolę w metabolizmie leków u ludzi odgrywają procesy oksydacji katalizowane przez izoenzymy należące do 3 rodzin układu cytochromu P450 – CYP1, CYP2, CYP3. Badania nad wątrobowym metabolizmem leków z udziałem izoenzymów CYP są najbardziej dynamicznie rozwijającą się dziedziną farmakologii klinicznej. Wykazały one, że wpływ chorób wątroby na aktywność poszczególnych enzymów cytochromu P450 jest zróżnicowany. Najbardziej wrażliwe na zmiany patologiczne w tkance wątrobowej okazały się izoenzymy CYP3A4 odpowiedzialne za metabolizm wielu leków, m.in. antagonistów receptorów angiotensyny I (losartan), antagonistów kanałów wapniowych (nikardypina, nifedypina, nimodypina, nitrendypina), leków hipolipemicznych (fluwastatyna, prawastatyna), pochodnych benzodiazepiny (alprazolam, midazolam, triazolam), leków przeciwdepresyjnych (nefazodon), przeciwpadaczkowych (tiagabina), immunosupresyjnych (cyklosporyna, takrolimus). Izoenzymy CYP2C19 są również odpowiedzialne za metabolizm inhibitorów pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) stosowanych w chorobie wrzodowej. Eliminacja leków metabolizowanych przez niektóre układy CYP może ulec upośledzeniu u chorych nawet z niewielkim stopniem niewydolności wątroby. Dlatego w chorobach wątroby leczenie należy rozpoczynać od małych dawek tych leków, a następnie modyfikować dawkowanie w zależności od reakcji chorego oraz – jeśli to możliwe – monitorowania ich stężeń w organizmie.

Ze względu na trudności jednoznacznego określenia stopnia upośledzenia czynności detoksykacyjnej wątroby w przebiegu jej chorób i zindywidualizowaną reakcję organizmu na stosowane leki, należałoby opierać terapię na stałym monitorowaniu stężeń leków w surowicy krwi. Niemożność zastosowania takiego postępowania w codziennej praktyce nakazuje ostrożne podawanie, zmniejszenie dawki i wydłużenie odstępu między kolejnymi podaniami leków, co do których mamy uzasadnione przypuszczenie, że ich kinetyka w chorobach wątroby ulega istotnym zmianom.

Sposób modyfikacji dawkowania leków w niewydolności wątroby zależy od drogi podania. Jeśli lek może być podawany tylko doustnie, nie należy zmniejszać jego dawki, lecz wydłużyć przerwy między dawkami. Jeżeli natomiast lek może być podawany pozajelitowo, możliwe jest zmniejszenie dawki i ewentualne wydłużenie przerw między dawkami.

W chorobach nerek z czterech głównych dróg metabolizmu leków – tj. oksydacji, redukcji, hydrolizy i biosyntezy (sprzęgania) – najmniejsze zakłócenia dotyczą reakcji sprzęgania i oksydacji. Jednak niektóre leki metabolizowane podczas oksydacji (fenazon, fenytoina, propranolol) rozkładane są szybciej, co wiąże się z pobudzeniem aktywności enzymów oksydacyjnych przez składniki diety lub ich metabolity. Inne reakcje chemiczne, jak redukcja, hydroliza, acetylacja, są w niewydolności nerek zwolnione, prawdopodobnie w wyniku obecności endogennych inhibitorów. Stwierdzono zwolnienie redukcji kortyzolu, acetylacji sulfizoksazolu, p-aminosalicylanu, izoniazydu, zahamowanie hydrolizy insuliny, prokainy, cefalotyny. Podczas stosowania tych leków w niewydolności nerek należy liczyć się ze zjawiskiem kumulacji i jej konsekwencjami. Konieczne staje się wtedy przestrzeganie środków ostrożności polegające na zmniejszeniu dawki leków lub wydłużeniu odstępów między kolejnymi podaniami leku. Podobne środki ostrożności należy podjąć u chorych na niewydolność nerek przy stosowaniu substancji leczniczych ulegających biotransformacji do aktywnych (rifampicyna, cefalotyna, primidon, chlorpropamid) lub toksycznych (klofibrat, metyldopa, allopurinol, nitrofurantoina, prokainamid, sulfonamidy) metabolitów. Niekiedy nawet kumulacja nieaktywnego metabolitu może pośrednio nasilić działanie farmakologiczne leku przez wyparcie jego wiązania z białkami lub zahamowanie jego metabolizmu.

W nadczynności tarczycy stwierdzono zmniejszenie stężenia digoksyny w osoczu, skrócenie biologicznego okresu półtrwania tiamazolu i fenazonu. Odwrotne zjawisko – tj. zwiększenie stężenia digoksyny i wydłużenie biologicznego okresu półtrwania tiamazolu i fenazonu – obserwuje się w niedoczynności tarczycy. W sercopochodnej niewydolności krążenia dwa czynniki prowadzą do zmian w kinetyce leków: zmniejszona objętość wyrzutowa oraz zmiany w objętości dystrybucji. Mogą one powodować zmniejszenie stopnia eliminacji leków mających duży współczynnik ekstrakcji wątrobowej.
Dane dotyczące wpływu chorób nowotworowych na procesy biotransformacji są skąpe i często kontrowersyjne. Obserwowano zwolnienie eliminacji daunorubicyny w mięsaku i w raku wątroby. Donoszono o zwiększeniu klirensu fenazonu w raku płuc, czego nie potwierdziły badania innych autorów.

Podwyższenie temperatury ciała powoduje zwiększenie szybkości enzymatycznej biotransformacji leków, np. glikozydów naparstnicy.

Źródła:

1. W. Kostowski. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. 2006, PZWL.
2. W. Janiec, J. Krupińska. Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. 2005, PZWL.
3. J. Woroń, I. Filipczak, A. Goszcz. Leki oryginalne i generyczne w farmakoterapii geriatrycznej. „Geriatria” 2011, 5, 47–54.
4. http://lekiinformacje.pl/196,bezpieczenstwo_farmakoterapii_u_osob_w_wieku_podeszlym.html, stan z dnia 20.12.2022.
5. J. Woroń, J. Dobrogowski, Z. Engel, J. Wordliczek. Specyfika farmakoterapii bólu w wybranych grupach pacjentów. „Lekarz POZ” 2016, 2, 131–138.