O wykorzystaniu metenaminy w recepturze aptecznej

Metenamina wykazuje działanie przeciwbakteryjne. Obecnie surowiec ten wykorzystywany jest przede wszystkim w preparatach do użytku zewnętrznego w terapii nadmiernej potliwości dłoni i stóp. Stosowany wewnętrznie w leczeniu nawracających zakażeń dróg moczowych stanowi alternatywę dla antybiotyków. W niniejszym artykule opisano możliwości wykorzystania surowca w lekach recepturowych.

Właściwości, mechanizm działania

Metenamina (syn. łac. methenaminum, urotropinum) została otrzymana w 1859 r. przez Aleksandra Butlerowa (rosyjskiego chemika) w wyniku syntezy amoniaku i aldehydu mrówkowego [1]. Substancja przyjmuje postać białego lub prawie białego, krystalicznego proszku bądź bezbarwnych kryształów [2] o słodkawo-gorzkim smaku. Jest bezzapachowa – pojawienie się specyficznej woni wskazuje na zawilgocenie surowca [3, 4]. Urotropina jest łatwo rozpuszczalna w wodzie oraz rozpuszczalna w etanolu [2]. Ze względu na higroskopijność substancji, należy ją przechowywać w szczelnych pojemnikach i suchym miejscu w celu zabezpieczenia przed wilgocią [4, 5]. Surowiec charakteryzuje się szerokim spektrum działania bakteriobójczego zarówno wobec bakterii Gram+ (m.in. E. faecalis, S. agalactiae, S. saprophyticus), jak i gram Gram– (w tym E. coli, P. aeruginosa oraz niektórych patogennych gatunków Klebsiella i Proteus). Metenamina jest stabilna w fizjologicznym pH, natomiast po zmianie pH na kwasowe (w kontakcie z moczem, potem) metabolizowana jest do aktywnego metabolitu – formaldehydu, który jest odpowiedzialny za działanie odkażające. Formaldehyd jest niespecyficznym środkiem biobójczym, który wykazuje powinowactwo do białek i kwasów nukleinowych błony i ściany komórek bakteryjnych, powodując ich denaturację i blokując replikację. Ponadto formaldehyd osłabia aktywność gruczołów potowych, zmniejszając wydzielanie potu i hamując jego rozkład przez drobnoustroje [6–9].

Wskazania, zastosowanie

Zgodnie z zaleceniami farmakopealnymi (FP XII) doustne dawki maksymalne – jednorazowa oraz dobowa urotropiny wynoszą odpowiednio: 1,0 g i 4,0 g, a dawki zwykle stosowane – jednorazowa 0,3–1,0 g; dobowa 1,5–3,0 g [2]. Miejscowo surowiec stosuje się w zakresie stężeń od 2,0% do 20,0% [2]. Działanie przeciwbakteryjne metenaminy wykorzystywane jest w profilaktyce i leczeniu nawracających zakażeń dróg moczowych oraz terapii bezobjawowej bakteriurii. Ze względu na rosnącą oporność mikroorganizmów, urotropina stanowi alternatywny do antybiotyków środek przeciwdrobnoustrojowy. Należy podkreślić, że nieznana jest oporność na metenaminę, bakterie nie są zdolne do jej rozwinięcia [6, 10–14]. Agencja Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA) wskazuje na możliwość stosowania substancji w profilaktyce nawracających zakażeń układu moczowego u pacjentów od szóstego roku życia. Badania przeprowadzone w grupie pacjentów pediatrycznych wykazały skuteczność urotropiny w tej populacji [11, 15]. Jednak należy mieć na uwadze, że podczas przyjmowania urotropiny doustnie, hydroliza surowca w kwaśnym pH żołądka powoduje utratę ok. 30% dawki leku [6].

W recepturze aptecznej urotropina stosowana jest przede wszystkim zewnętrznie jako środek przeciwpotny, który hamuje aktywność wydzielniczą gruczołów potowych [4, 5, 16]. Wyróżnia się dwa rodzaje gruczołów potowych: ekrynowe i apokrynowe. Gruczoły ekrynowe należą do przydatków skóry niezwiązanych z mieszkami włosowymi i są umiejscowione w skórze na całej jej powierzchni. Szczególnie licznie występują w obrębie dłoni, podeszw, dołów pachowych i czoła. Pot przez nie wydzielany jest istotnym elementem mechanizmów termoregulacyjnych organizmu. Gruczoły apokrynowe nie biorą udziału w termoregulacji, z tego względu ich rola w patogenezie nadpotliwości nie jest istotna.
Nadmierna potliwość (hyperhydroza, łac. hyperhidrosis) jest często spotykanym problemem dermatologicznym, dotyczącym zarówno dzieci, jak i osób dorosłych. Nadpotliwość to przewlekłe zaburzenie objawiające się nadmierną produkcją potu, przekraczającą wydzielanie fizjologiczne, niezbędne do utrzymania termicznej homeostazy organizmu. Wyróżnia się podział hyperhydrozy ze względu na przyczynę: pierwotna (idiopatyczna), wtórna (objawowa) oraz ze względu na powierzchnię, której dotyczy: ogniskowa i uogólniona. Etiopatogeneza hyperhydrozy idiopatycznej wynika z zaburzenia funkcji ekrynowych gruczołów potowych, a nadpotliwość wtórna występuje w związku z istniejącą chorobą ogólnoustrojową, m.in. tyreotoksykozą, cukrzycą, gruźlicą, zapaleniem mózgu czy schorzeniami autoimmunologicznymi. Może być także wywołana lekami: przeciwbólowymi (t.j. morfina, naproksen, tramadol), antybiotykami i lekami przeciwwirusowymi (m.in. cyprofloksacyna, acyklowir), lekami kardiologicznymi (propanolol, metoprolol, werapamil) czy przeciwdepresyjnymi (trójpierścieniowe, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny). Nadpotliwość dłoniowo-podeszwowa jest ogniskową formą schorzenia występującą najczęściej [5, 16–19].
Zewnętrznie preparaty urotropiny podaje się z częstotliwością od jednego razu w tygodniu do dwóch razy dziennie. Nanosi się je na umytą i wysuszoną skórę dłoni lub stóp, najlepiej na noc. Następnie rano zaleca się dokładne umycie skóry. Warto wspomnieć, że preparaty zawierające w swoim składzie metenaminę są powszechnie stosowane wśród wspinaczy skałkowych w celu wyeliminowania potliwości dłoni – metenamina sprawia, że skóra staje się szorstka i sucha [3, 5–7].

Działania niepożądane

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania urotropiny wewnętrznie są podrażnienie żołądka, nudności, wymioty i wzdęcia. Nie powinna być ona stosowana u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, zakażeniem miąższu nerek, odwodnionych, z kwasicą metaboliczną, dną moczanową czy kamicą nerkową. Substancja zwiększa możliwość wystąpienia krystalurii (powstawanie kryształów w moczu) podczas jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem (połączenie sulfametoksazolu z trimetoprimem zawarte np. w preparacie Biseptol) oraz sulfasalazyną. Na zmniejszenie skuteczności działania surowca wpływają cytrynian magnezu oraz potasu. W czasie terapii należy unikać diety alkalizującej mocz. Metenamina fałszuje wyniki ozna

czeń amin katecholowych, hydroksykortykosteroidów i estriolu w moczu, co jest istotne w badaniach antydopingowych u sportowców. Urotropina stosowana zewnętrznie może powodować reakcje nadwrażliwości (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka czy świąd). Nie należy jej stosować na błony śluzowe i uszkodzoną skórę (rany, owrzodzenia, otarcia) [6–9].

Trudności recepturowe

Metenamina tworzy niezgodności recepturowe (mieszaniny eutektyczne) z kwasem salicylowym, tymolem, mentolem, taniną, rezorcyną, węglanem sodu, salicylanem fenylu i sodu oraz suchymi wyciągami roślinnymi. Mieszaniny eutektyczne stanowią przykład niezgodności fizycznych polegających na zmianie konsystencji, stanu skupienia bądź zaniku własności leczniczych. Zjawisko obserwowane jest również podczas sporządzania globulek na bazie podłoży żelatynowo-glicerolowych. W związku z nieprawidłowym połączeniem surowców dochodzi do wzajemnego obniżenia temperatury topnienia składników i upłynnienia preparatu. Z tego względu sporządzając zasypki, należy rozetrzeć każdy ze składników oddzielnie i w końcowym etapie przygotowywania preparatu delikatnie je zmieszać. Metenamina posiada również właściwości higroskopijne – może spowodować zmianę konsystencji proszku, ponieważ na skutek pochłaniania wody z powietrza prowadzi do jego zwilgotnienia [4, 5, 20].

Leki recepturowe z metenaminą

W praktyce recepturowej urotropina stosowana jest przede wszystkim zewnętrznie w postaci roztworów wodnych i wodno-etanolowych do przecierania lub pędzlowania dłoni i stóp, maści, zawiesin czy pudrów (zasypek). W terapii nadmiernej potliwości przydatnymi surowcami recepturowymi są również tanina, formaldehyd, talk, mentol, tlenek cynku oraz kwasy: borowy i salicylowy [4, 5, 20]. W Tabeli 1 przedstawiono przykładowe składy leków recepturowych zawierających metenaminę.

Źródła:

1. Brzeziński, T. Historia medycyny. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2004.
2. Farmakopea Polska XII. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa 2020.
3. Sweetman, S.C. Martindale: The complete drug reference. 36th ed. Pharmaceutical Press, Londyn 2009.
4. Jachowicz R. (red.). Receptura apteczna. Podręcznik dla studentów farmacji. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2021.
5. Strona internetowa: akademiafagronu.pl, stan z dnia 16.09.2023.
6. Chwalibogowska-Podlewska, A.; Podlewski, J. Leki współczesnej terapii. Wyd. XXII. Medical Tribune Polska, Warszawa 2019.
7. Mutschler, E.; Geisslinger, G.; Kroemer, H. Farmakologia i toksykologia. Podręcznik. Urban & Partner, Wrocław 2012.
8. Zejc, A.; Gorczyca M. Chemia leków. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004.
9. Kostowski, W.; Herman, Z.S. Farmakologia – podstawy farmakoterapii: podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. Wyd. 3 poprawione i uzupełnione. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006.
10. Lo, T.S.; Hammer, K.D.; Zegarra, M.; et al. Methenamine: a forgotten drug for preventing recurrent urinary tract infection in a multidrug resistance era. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2014, 12, 549–554.
11. Chwa, A.; Kavanagh, K.; Linnebur, S.A. et al. Evaluation of methenamine for urinary tract infection prevention in older adults: a review of evidence. Ther. Adv. Drug. Saf. 2019, 10: 2042098619876749.
12. Harding, C.; Mossop, H.; Homer, T. et al. Alternative to prophylactic antibiotics for the treatment of recurrent urinary tract infections in women: multicentre, open label, randomised, non-inferiority trial. BMJ, 2022, 376: e068229.
13. Sihra, N.; Goodman, A.; Zakri, R. Nonantibiotic prevention and management of recurrent urinary tract infection. Nat. Rev. Urol. 2018, 15, 750–776.
14. Hoffmann, T.C.; Bakhit, M.; Del Mar, C. Methenamine hippurate for recurrent urinary tract infections. BMJ, 2022, 376: o533.
15. FDA metenamina, dostępne online: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/017681s018lbl.pdf, stan z dnia 16.09.2023.
16. Cullen, S.I. Topical methenamine therapy for hyperhidrosis. Arch. Dermatol. 1975, 111, 1158–1160.
17. Gordon J.R.; Hill, S.E. Update on pediatric hyperhidrosis. Dermatol. Ther. 2013, 26, 452–461.
18. Lis-Święty, A. Nadmierna potliwość pierwotna – aktualne możliwości terapeutyczne. Dermatologia po dyplomie, 2015, 6.
19. Traczyk, W.Z.; Trzebski A. Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007.
20. Gajewska M., Sznitowska M. (red.). Podstawy receptury aptecznej. Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji. Fundacja Pro Pharmacia Futura, Warszawa 2020.
21. 5% żel z metenaminą, dostępne online: https://compoundingtoday.com/Formulation/FormulaInfo.cfm?ID=3744, stan z dnia 16.09.2023.
22. 5% żel z metenaminą, dostępne online: https://www.bayviewrx.com/formulas/Methenamine-5-Topical-Gel-Urinary-Tract-Infections-Bacterial-Vaginosis-Fungal-Infections-Yeast-Infections-Intertrigo, stan z dnia 16.09.2023.