Pochodna aminokwasowa probenecydu w terapii nowotworowej

Pochodna aminokwasowa probenecydu nasila działanie winblastyny wywołujące apoptozę poprzez zwiększenie stresu oksydacyjnego w sposób specyficzny dla komórek nowotworowych.

Wiele leków przeciwnowotworowych jest nieskutecznych w terapii raka ze względu na oporność wielolekową (MDR). Transportery typu efflux, czyli kasety wiążące ATP (transportery ABC), które wypompowują leki z komórek nowotworowych, stanowią jedną z głównych przyczyn MDR.

Prace nad inhibitorami ABC trwają od lat, lecz niestety bez powodzenia klinicznego. Naukowcy z Uniwersytetu Wschodniej Finlandii i Uniwersytetu Medycznego w Łodzi opracowali pochodną probenecydu (PRB) wykorzystującą transporter aminokwasów typu L 1 (LAT1) jako ukierunkowany na komórki nowotworowe inhibitor glikoproteiny P (P-gp). Zbadano ich zdolność do zwiększania akumulacji komórkowej winblastyny i wywoływania apoptozy. Nowa pochodna aminokwasowa probenecydu zwiększała ekspozycję na winblastynę w potrójnie ujemnych ludzkich komórkach raka piersi (MDA-MB-231) i ludzkich komórkach glejaka (U-87MG) o odpowiednio 10–68 i 2–5 razy, ale nie w komórkach ludzkiego raka piersi wykazujących ekspresję receptora estrogenowego (MCF-7). Jednakże terapia skojarzona miała większe działanie cytotoksyczne w komórkach MCF-7 w porównaniu z komórkami MDA-MB-231 ze względu na zwiększony stres oksydacyjny.

Badanie metabolomiczne wykazało również, że nowy związek wraz z winblastyną zmniejsza transport aminokwasów niezbędnych do biosyntezy endogennego glutationu przeciwutleniającego.

Źródło:
Huttunen J., Tampio J., Järvinen J., Montaser A.B., Markowicz-Piasecka M., Huttunen K.M. Amino acid derivative of probenecid potentiates apoptosis-inducing effects of vinblastine by increasing oxidative stress in a cancer cell-specific manner. Chem Biol Interact. 2023 Dec 13;388:110833. doi: 10.1016/j.cbi.2023.110833.