Zmiany działania leków uwarunkowane zaburzeniami ich kinetyki w stanach patologicznych

Wiązanie leków z białkami krwi

Wiązanie leków z białkami krwi (albuminy) jest czynnikiem niezwykle ważnym dla prawidłowego rozmieszczenia leku w organizmie. Miarą wiązania leku z białkami jest tzw. stopień związania leku i zależy on od: 1) stężenia leku, 2) powinowactwa leku do miejsc wiążących, 3) stężenia białek w organizmie. Stopień tego połączenia różni się znacznie u różnych leków, przy czym niektóre leki są bardzo silnie wiązane z białkami. Ilościowe i jakościowe zmiany składu białek osocza krwi, występujące zwłaszcza w chorobach wątroby i nerek, mogą być przyczyną zmiany zdolności wiązania leków przez białka. Łączenie się leków z białkami osoczowymi jest odwracalne. W procesie tym dochodzi do ustalenia się równowagi pomiędzy cząsteczkami leku, które są związane z białkami a tymi, które pozostają niezwiązane. Tylko cząsteczki wolne, niezwiązane z białkami mogą przenikać z krążenia do receptora. Są one farmakologicznie aktywne i ulegają metabolizmowi. Natomiast związana z białkami część leku znajduje się w krwiobiegu, ale nie ulega dystrybucji, nie przenika do tkanek, nie jest farmakologicznie aktywna. Stanowi zmagazynowaną postać leku, która jest tymczasowo chroniona przed metabolizmem i wydalaniem.

W chorobach wątroby ze współistniejącą hipoalbuminemią i hiperbilirubinemią ulega upośledzeniu zdolność białek osocza do wiązania takich leków jak: tiopental, fenytoina, chinidyna, digitoksyna, diazepam, propranolol, czego następstwem jest zmiana objętości dystrybucji wymienionych leków. Przy współistniejącym wodobrzuszu objętość dystrybucji propranololu może zwiększyć się dwukrotnie.

U chorych z upośledzoną czynnością nerek zmniejsza się wiązanie wielu leków z białkami krwi. Zjawisko to zachodzi w wyniku: zmniejszania stężenia białek we krwi, zmian zdolności i zmniejszenia liczby miejsc wiązania leków przez cząsteczkę białka, wynikających prawdopodobnie ze zmian jej struktury, konkurencyjnego wypierania i blokowania leków z miejsc wiązania z białkami, tzw. inhibitory wiązań białkowych pochodzenia endogennego (toksyny mocznicowe) i egzogennego (inne jednocześnie stosowane środki lecznicze lub ich metabolity o większym powinowactwie do cząsteczki białka).

Zmniejszenie stopnia wiązania leków przez białka w niewydolności nerek dotyczy przede wszystkim leków o właściwościach kwasowych (sulfonamidy, tyroksyna, fenytoina, klofibrat, kwas walproinowy, salicylany, penicyliny, barbiturany, warfaryna, furosemid) wiążących się z cząsteczka białka tylko w jednym miejscu. Wyjątek stanowi indometacyna, która wiąże się z cząsteczką białka w wielu miejscach i której wiązanie z białkami nie zmienia się w niewydolności nerek. Podobnie zachowuje się większość leków o odczynie zasadowym (trimetoprim, chinidyna, propranolol), wiążących się w wielu miejscach z cząsteczką albumin lub innych białek. Diazepam wiążący się z cząsteczką białka tylko w jednym miejscu wykazuje zmniejszony stopień wiązania z białkami w chorobach nerek.

Następstwem zmniejszenia stopnia wiązania leków przez białka w niewydolności nerek jest zwiększenie niezwiązanej części leku w osoczu. Wraz ze zmianą stosunku między frakcją związaną a wolną na korzyść tej ostatniej, zwiększa się gradient przepuszczalności leku przez błony biologiczne, co pociąga za sobą nasilenie nie tylko swoistego działania leku, ale także jego działań niepożądanych i toksyczności. Zjawisko zmniejszenia stopnia wiązania leku z białkami ma szczególne znaczenie w przypadku leków wiążących się z nimi w znacznym stopniu. Zmniejszenie wiązania z białkiem o 20% substancji wiążącej się z nim w 95% spowoduje zwiększenie frakcji wolnej tej substancji o 400%.

Zwiększenie wolnej frakcji leku w osoczu prowadzi do nasilenia procesów jego eliminacji wszystkimi możliwymi drogami, głównie przez nerki, wątrobę. W chorobach wątroby, przy wydolnym układzie enzymów mikrosomalnych metabolizujących leki, wątrobowa eliminacja leku ulega w tym przypadku nasileniu. Natomiast przy współistnieniu upośledzonej wydolności wątroby do biotransformacji leków zwiększenie niezwiązanej z białkiem frakcji leku w osoczu staje się szczególnie niebezpieczne – stężenie substancji leczniczej osiąga wartości toksyczne. Istnieje wtedy konieczność zmniejszenia dawki leku i w miarę możliwości prowadzenia farmakoterapii z kontrolą stężenia leku w surowicy krwi.

W niewydolności nerek, w wyniku zaburzenia nerkowego wydalania substancji leczniczych, zwiększa się nienerkowy klirens, czyli eliminacja leku drogą pozanerkową, w tym jego metabolizm.

Podsumowując, można przyjąć, że w warunkach zmniejszonego stopnia wiązania leku z białkami krwi znacznie zwiększa się siła jego działania, natomiast czas działania może być stosunkowo krótki. W takiej sytuacji należy zmniejszyć dawkę leku, skracając jednocześnie przerwy między jego podaniem, przy czym dobowa dawka leku powinna być zmniejszona.

Źródła:
Kostowski W. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. 2006, PZWL.
Janiec W., Krupińska J. Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. 2005, PZWL.
Gryglewska B. Farmakoterapia u pacjentów w starszym wieku, https://www.mp.pl/geriatria/wytyczne/287547,farmakoterapia-u-pacjentow-w-starszym-wieku; stan z dnia 10.11.2022.
http://leki-informacje.pl/88,interakcje_na_etapie_dystrybucji_lekow.html, stan z dnia 10.11.2022.